腫瘤惰性病變與醫療干預*

何裕民 鄒曉東

“腫瘤惰性病變”是個熱門且敏感的話題。筆者曾就此發表過議論，國內外相關論述也不少，深知很可能引發爭議。何以仍有興趣舊話重提？一則是命題之作，應邀而寫；二則是認為現實中這話題背后折射出醫界的尷尬，且相關傾向正侵襲著健康的醫療秩序；筆者似乎有未盡之語，故想借醫學哲學視野，斗膽放言，理性分析，以求證于同仁，厘清思路，善作決策，有助于優化臨床診療行為。

1 基于既往個案的概念性認知

筆者對惰性病變(惰性癌)的認知，并非始自文獻或理論分析，而是源自臨床經歷。

20世紀七八十年代初，筆者就有過類似經歷，以至于影響了自我醫學觀，這已見諸記錄[1]1，不復述。

進入21世紀后，類似經歷更豐富，對策也更從容。2000年，筆者收到一位徐姓患者家屬的求助，該患者先前在外院行胰腺癌手術失敗，術中可見胰腺部灰白色的巨大腫塊，嚴密裹住胰大動脈，已無治療可能。而患者本人對病情毫不知情，僅在筆者處接受中醫藥抑癌治療。經治療半年后，原由胰腺占位引起的心窩下隱痛消失，此時患者方知自己罹患胰腺癌，既已無不適癥狀，便徹底釋然。到了2003年10月，患者因嚴重膽石癥，由原手術醫生行膽囊切除術，發現此時患者胰腺已完全復常，與他原先術中親眼所見的情形迥異，代之以似正常的胰腺組織。中央電視臺“科技之光”欄目組獲悉此消息后對該例個案進行了跟蹤報道[2]。

2014年，一位年逾八旬的上海市老領導于筆者處就診，前因尿血，外院尿脫落細胞檢查可見腫瘤細胞，疑似移行細胞癌，傾向來自膀胱，但多次膀胱鏡檢并未發現病變確切部位。鑒于患者業已高齡，膀胱癌通常也被認為是一種惰性癌，故只想接受中醫藥抑癌治療。治療數月后血尿消失，一年后影像學隨訪、復查尿脫落細胞，均未見異常，診治至今已有七年，患者總體狀況良好，無明顯不良癥狀。

筆者行醫40余年，經治癌患者5萬余人，類似個案見證過不少，散見于各癌種。惰性癌的自限性現象早已被學界注意到。早先的一種解釋認為癌有自愈傾向，但機理語焉不詳。“自愈”也曾被看作是一類偶爾意外。更有學者借進化來解釋，如英國皇家醫學科學院院士、血液腫瘤專家格里夫斯(Greaves)[3]在《癌癥：進化的遺產》中指出：是進化導致癌的出現、進展或回溯，因為細胞總處于“鐘擺樣效應”中,既可向更為惡性程度進展，適宜條件下也可以逆回到初始狀態。雖具體機理仍較茫然，但至少可解釋部分臨床現象。基于上述普遍存在之事實，引發了筆者對此概念的思考。

2 癌癥發展異質性與惰性癌概念的沿革

20世紀80年代，人們在對淋巴瘤的觀察中注意到有些非霍奇金淋巴瘤臨床進展緩慢，遂根據病程發展的異質性，區分出惰性及侵襲性的，“惰性”(indolent)專指前者。2008年，世界衛生組織分類定義的B細胞惰性淋巴瘤包括：小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病、Ⅰ級～Ⅱ級濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤等[4]。此外，在上皮來源的惡性腫瘤中，人們也發現存在著不同類型，包括進展緩慢、很少引起臨床癥狀，甚至不影響生存的亞型等，對于這類遂命之為惰性癌(indolent cancer)。

Welch等[5]認為癌癥進展普遍存在著異質性。其發展粗略可見四種類型：“快速進展”(fast)、“穩步進展”(slow)、“很慢進展”(very slow)、“無進展”(non-progressive)；后兩種類型常進展非常慢，接近于靜止，被認為是非常惰性的，可多年后并無癥狀地存活，患者甚至可因其他原因死亡而無癌之不適。

2014年，時任中國科協主席的病理學家韓啟德院士[6]提出惡性腫瘤依據其進展速度可分為三種類型：(1)進展型：一旦發現即使立刻治療往往也已經難以逆轉；(2)進展緩慢型：癥狀出現以前還有相當長一個時間窗口可以被檢出，而且病理上還屬于早期，治療可以減緩或者中斷其病程；(3)停滯型(indolent)：發展非常緩慢，直到人的生命終結時還不會出現癥狀或引起死亡，有些甚至自動消失。且認為“每種惡性腫瘤都包含這三種類型，只是不同腫瘤包含某一種類型的概率不同”而已。他在討論中引證上述研究，可認定是上述觀點的進一步闡述。而最終分成三種類型，比前文的四種似乎更合理些。因為“很慢進展”與“無進展”等的界線難以界定。這一見解是深刻的，有實用意義。至少，困擾我們多年的臨床錯綜現象，借此分類之認識得以冰釋。

國外學者對此概念的應用走在我國前面，2019年，梅奧診所借助計算機輔助圖像分析技術創制了肺癌侵襲性評分系統(score indicative of lung cancer aggression，SILA)。該系統根據病程發展態勢將肺腺癌患者分為三組：惰性組(indolent)、中等預后組(intermediate)與較差預后組(poor),相對應的5年生存率分別為100%、79%、58%[7]。如此分類處置，能有效減少惰性肺腺癌患者經受不必要診療傷害的風險。

3 由惰性病變衍生的過度診斷現象

上述文獻提及1975年～2005年的30年間，美國5種癌的發病率都增加了3倍左右，但它們的死亡率卻并無變化[5]。韓啟德院士[6]認為，合理的解釋是“近幾十年醫學診斷技術的快速進步，查出了很多本來不治療也不會死的‘癌癥’病人，人為地拔高了發病率”。一語道破臨床痼疾，針砭時弊！過度診斷確已泛濫成災。

前列腺癌是美國男性第一大癌，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)篩檢在臨床上被廣泛應用。美國一項研究對76 685例男性(55歲～74歲)進行每年一次的PSA篩檢；對照組38 345人，不做任何篩檢。結果顯示，篩檢組發現前列腺癌108.4例/萬人年，對照組97.1例/萬人年；篩檢組較不篩檢組多檢出12%；但死于前列腺癌的篩檢組為3.7例/萬人年，與對照組的3.4例/萬人年，無統計學差異(甚至不篩檢組更低)[8]。另一歐洲多國的同質前列腺癌研究則顯示，篩檢組死亡率似乎稍有下降；但韓啟德院士[6]深入分析：每篩選1 409人才能減少1例死亡；而每篩選1 409人將多檢出49例患者，其中48例屬過度診斷。故他強調，總體上“被篩檢者并沒從診斷和隨后的治療中獲得益處”。

同時，美國預防服務工作組也宣稱：PSA篩檢對于65歲以下的男性而言意義非常有限，對降低前列腺癌的特異性死亡少有或沒有幫助；甚至過度治療還會造成嚴重副作用；如每3例切除前列腺與每7例接受放療患者中就會出現1例勃起障礙；每5例切除前列腺患者就會出現1例尿失禁，這些給他們的預后及后續生活帶來了不少傷害[9]。

肺癌是世界范圍第一大癌。Patz等[10]報道了低劑量CT檢出的1 089例及胸片檢出的969例，總共2 058例肺癌；隨訪多年，確定其中18.5% 的肺癌、22.5%的非小細胞肺癌、78.9%的肺原位腺癌可能屬于過度診斷。而該文中的過度診斷指該癌不會進展為明顯致命惡性腫瘤，即屬于惰性癌。可以說，臨床上經低劑量螺旋CT檢出的肺癌中，至少超過18.5%是惰性的。

有研究團隊對93個肺癌研究項目進行薈萃分析，遂將惰性肺癌定義為：Ⅰ期(國際分期標準)、腫瘤倍增時間大于400天、PET/CT標準攝取值(SUV)≤1、肺組織瘤塊大小1cm(中位)；結論為在低劑量螺旋CT篩查中，可見潛在的、惰性的、非致命性的癌，建議醫生在篩檢中碰到肺內緩慢生長的小結節時要把惰性病變考慮進去，尤其是SUV≤1者[11]。

美國另一項肺癌薈萃研究比較不同篩檢策略的效果，涉及453 965例研究對象。結果顯示，每年一次X線胸片，篩檢與不篩檢沒有差別；但每年兩次以上的，肺癌死亡率反而增高。僅在吸煙和曾吸煙的高危人群中，CT與胸片檢查相比，才顯示肺癌死亡率有所降低[12]。故韓啟德院士[6]總結說，肺癌的CT及X線胸片篩檢，“從減少死亡的絕對數來看沒有多大實際意義”。

國外學者進一步分析發現：肺癌中細支氣管肺泡癌有別于其他非小細胞類型，總體呈惰性態勢，死亡率遠低于其他肺癌；且與吸煙關聯性較弱[13]。而一項發表于2001年的研究報告提示，細支氣管肺泡癌若病理1期的，1年生存率幾近100%，5年生存率達到了83%[14]。有鑒于此，2011年國際肺癌研究學會、美國胸科學會和歐洲呼吸協會共同提出了國際肺腺癌新分類，使用肺原位腺癌來代替細支氣管肺泡癌的名稱[15]。

又如，乳腺癌是中國女性第一大癌，每每令婦女恐懼不安。然而，既往研究已發現，死于非癌的40歲～50歲的女性中做乳腺組織切片檢查，居然有約40%患乳腺癌[16]。一則表明乳腺癌非常常見，二則在當事人不知情狀態下它并沒有那么可怕。有研究提示，乳腺導管原位癌是以惰性為主的，只有約8%的導管原位癌會進展到臨床特征顯著的浸潤性癌[17]。臨床上，乳腺導管原位癌約占乳腺癌的13.3%～48.0%。而乳腺結節及導管原位癌經15年隨訪后，特異性死亡率僅2.9%[18]。因此乳腺結節及導管原位癌應以主動監測方式為主，而不是一經發現就立即根治性治療。此外，浸潤性乳腺癌臨床最為常見。研究表明，約30%的浸潤性乳腺癌也可歸為惰性病變[19]。作為一佐證，人們對乳房鉬靶等例行檢查之意義也提出質疑。如2014年加拿大科研人員公布的一項有頗大反響的研究顯示，納入了近9萬名受試者，隨訪跨度25年，項目中40歲以上受試女性每年接受一次乳房鉬靶檢查，5年后及25年后，盡管發現的乳腺癌患者有增加，但特異性死亡率并沒有改變，故質疑每年一次的鉬靶篩檢之意義[20]。盡管也有研究者對此表示反對，因為早年似有證據表明鉬靶篩檢乳腺能使10年死亡率降低30%。而比較其絕對意義后，韓啟德院士[6]認為，如此做充其量使乳腺癌死亡率從3.3‰降低到2.3‰，即每年每篩檢1 000個人才可減少1個人死于乳腺癌，卻徒增了許多被扣上乳腺癌帽子而恐懼者。

現今臨床甲狀腺結節患者很多。臨床上女性甲狀腺結節檢出率約為65%～80%。一旦穿刺，往往檢出癌變，令人焦慮萬分。其實，甲狀腺癌大多是典型的惰性癌。有項研究多次被提及，美國1975年～2009年甲狀腺癌發病率幾乎翻了3倍，但死亡率基本保持不變[21]。特別是20世紀80年代后，檢測水平快速提升使得甲狀腺癌的檢出率飆升了2.4倍，但死亡率卻沒有變化，增加的幾乎都是微小乳頭狀癌[22]。又如，芬蘭對無甲狀腺病史的成年人進行穿刺，結果有36%被檢測出甲狀腺乳頭狀癌[23]，可見其之普遍。研究進一步明確，甲狀腺癌中85%為乳頭狀癌，50%以上為微小乳頭狀癌；而乳頭狀(含微小乳頭狀)甲狀腺癌患者的10年、15年總生存率分別為94.6%和90.7%[24]。因此，完全有理由把它歸結為惰性病變。鑒于此，國內學者在討論此問題時，引用美國放射科醫生的調侃：是到了“關閉超聲波檢查的時間”了。因為通過超聲檢測出的甲狀腺結節幾乎都是惰性的[22]。如此，至少可緩解蕓蕓女性眾生因此而引起的嚴重焦躁不安。

此外，其他腫瘤中類似的惰性病變也普遍存在。惰性癌占所有癌癥約15%～75%，高低差異取決于腫瘤發生的部位及性質[5]。2016年在“醫學與人文高峰論壇”上筆者做了《從治水之變遷，談慢性病調控之變革》的專題報告[25]，為說明問題，請助手幫助分析了門診數據庫內的患者情況，發現3萬多例患者中進展型的約占5%～15%。其中，胰腺癌等公認的比較兇險的癌種中占了20%～35%；一般常見(如乳腺、肺、食管)癌等約占15%，前列腺癌、甲狀腺癌等只占2%～3%。緩慢發展型是主體，占總數的40%～50%，呈停滯型的占35%～45%，主要見于老年人及情緒良好者，且以甲狀腺癌、前列腺癌為最多。腸癌、宮頸癌、陰道癌、子宮內膜癌、部分肺癌(如肺原位腺癌)中也不低，約40%～70%。可見，不同器官的癌變都會出現惰性的，只不過其比例不一。

由于不同腫瘤的惰性病變之界定十分專業及具體，而相關認識剛剛起步，有待于深入探討、比較、追蹤、鑒別，以期形成共識，故不作深入展開。

4 破除過度診療難題，觀念變革應先行

4.1 從根本上樹立更加正確的健康和醫療觀念

進入21世紀后，癌癥的應對取得三大進展：(1)發達國家癌死亡率已越過峰值，明顯趨降了；(2)一大批前沿的診療方法、技術問世(包括靶向藥、PD-1、CarT等)，應對手段、方法更多，更可從容以對；(3)對惡性腫瘤進行“門戶清理”，將一些低危甚至是無害的惰性病變開除“癌”籍。而最后一條的意義毫不遜色于前二條。但人類只是重視有形的技術、藥物及數據等，卻易忽略正確醫療健康觀念的價值。

4.1.1 消解對癌的高度恐懼是首要

很少有人因疑為糖尿病、冠心病而惶恐不安，盲目拼命尋求過度治療的，盡管這些病的死亡率并不低。消除對“癌=死亡”的無謂恐懼，是我國釜底抽薪解決過度診療之舉。但這方面我們做得遠遠不夠。例如，即使確診為惰性腫瘤，例如，同為非霍奇金淋巴瘤，國內最終確定為惰性亞型的，只占總發病數的27%，而國外卻占43%；確診后愿主動處于觀察隨訪狀態的人數，國外是國內的2.25倍[26]。這些表層差異背后，深層次根源主要就在于中國恐癌文化之根深蒂固。

4.1.2 適當情況下以惰性病變替代癌命名

一旦告知患有癌變存在，人們大都會自動跟進一連串迫切且非理性的診療過程，想盡辦法根除它，其中大多數帶有創傷性。同時，患者的心身也開始承受痛苦、不安、恐懼等。大量患者因癌而焦慮恐慌、忐忑不安，每每加重病情，并因惰性病變而導致生活質量極差。有美國專家提出“解決這一問題的方法之一，是更改篩查中發現病變的名稱”[27]。2013年7月，美國一些主要癌研究機構的資深專家倡導需重新定義“癌癥”[28]。他們建議，應當對癌的診斷和治療進行徹底改革，包括改變癌定義本身，并把這個詞從一些常見的診斷中清除。他們意識到癌篩查中在乳房、前列腺、甲狀腺和肺部等多處發現的“病變”，許多不應稱為癌，應重新歸類與命名，改成“上皮來源的惰性病變”(indolent lesions of epithelial origin，IDLE)。

國內學者杜軍等[27]提出需加強IDLE研究，強調多學科專家通力合作，系統定義病變命名，明確IDLE演變的規律及其特征，并且在適當情況下，以IDLE代替癌之命名，由此減少患者的無謂焦慮，助其趨利避害。

4.1.3 對惰性病變的過早干預并非明智之舉

有回顧性研究揭示，惰性淋巴瘤(大多為濾泡性淋巴瘤/小淋巴細胞型)經中位時間10.6年隨訪后，73%依然存活，36%的患者從未做任何化療；10年生存率與15年生存率分別達到75%和66%。而且早期不化療，僅用利妥昔單抗(美羅華)也獲得了同樣的存活率[29]。另有對照比較，近60年，惰性濾泡性淋巴瘤患者生存時間/生存率大幅度提升，追蹤其原因可能就是放、化療的減少；且未接受放、化療的患者生存時間要高于立即放、化療者，前者中位生存時間為15年，而后者反而只有12.1年[30]。類似現象在其他惡性腫瘤中也存在。如有研究表明，1/4左右早期肺癌無癥狀者可能是惰性癌，早期手術并不能使他們獲益；而少數Ⅰ期肺癌患者即使經歷了完滿的手術切除后仍在5年內復發并最終導致死亡，故惰性癌的積極治療需慎重[31]。筆者更欣賞肝癌外科院士湯釗猷[32]倡導的“(對肝癌)有時不治療是最好的治療”。此語既充滿哲理，且可針砭時弊，還能借舒緩以救患者于忐忑不安劣性心境之中！總之，籠統說癌的“早治療”需要商榷。至少，筆者的臨床經驗提示：有些癌不宜倡導“迅速”“積極”的“早治療”。

4.1.4 重申并傳播“癌癥是慢性病”的立場

基于臨床體驗，21世紀初筆者展開了探討。針對當時中國社會普遍盛行的恐癌思潮及應對過激傾向進行分析：認為合理應對，多數情況下癌只是種慢性病。并就其機理作了解析，出版了《癌癥只是慢性病》一書。書中闡述了癌是慢性病之理之據，十分暢銷。并提出防治癌“需從(原本的)應對戰略失敗中走出”，“不可企及的治愈理想”需檢討，治癌“目標需適當調整”，“慢性病對策：不求速效，但求長期穩定”；“治療要打‘組合拳’”，“適度治療：聰明人的最佳選擇”，“對抗性治療無效時不妨后退一步”，“姑息治療應貫穿于癌癥治療全過程”，中西醫加非醫學措施的“三駕馬車：最佳的康復模式”；其中包括飲食、心理、壓力調整、社會支持等多方面[1]101。從今天看來，上述闡述雖顯粗疏、簡略而欠缺深度，但基本見解還是有撥亂反正之意義和一定前瞻性的。在過度診療現象大行其道的當下，重申并推廣此立場，能一定程度上緩解或推遲惰性病變患者受到不必要治療與過早根治性治療所帶來的傷害。

4.2 普及癌防范知識

對具有罹患進展癌風險者，重要的是制定有效的防范、阻斷策略，減緩其進程，這需要向社會普及相應的專業防范知識。

遠的不說，這次新冠病毒防控中國初戰告捷，風景這邊獨好，科普形式的“三件套”“五還要”等功不可沒。正是這些，動員起全民積極主動參與取得了成功。癌癥防控也同樣！這一問題涉及廣泛，極其重要。但我們做的卻遠遠不夠。有果必有因。數萬例臨床實例提示，每個患癌案例總能尋覓出其危險因素，這些就是防范的重點[25]。當然，這有馬后炮之嫌。筆者曾感慨認為，敘事醫學的真正旨趣在于常規生物學認識的同時，借敘事不斷“追問”，努力“復原真相”[33]。故很多情況下，能夠獲悉超出一般認知的患癌“真相”。不斷叮嚀癌(包括惰性癌)患者盡可能針對性地防范，就是我們臨床取效的關鍵所在，也是很多情況下從容應對的底氣所在。對此，坊間已有專論，筆者也做過不少闡述，涉及飲食、心理、認知、自我調整、社會支持、行為糾治等，在此無法詳細展開，僅補充以下四點。

4.2.1 強調大健康立場

癌有時是種生活方式病，防范、阻斷需從生活方式優化做起，這需持有大健康立場。這雖是老生常談，但很有意義。筆者原本倡導的癌防范、治療三駕馬車——西醫、中醫、非醫學措施[1]101，后者涉及很多，湯釗猷院士[32]甚至倡導游泳與買菜都可以作為處方。

4.2.2 重視壓力紓解

前已述及，從進化角度而言，壓力是促使癌進展(包括治療成敗)的重要因素。能否紓解壓力就成為穩定惰性病變的關鍵環節。近期有多項研究證明了這一點，如《科學》子刊論文表明，壓力會導致肺癌耐藥性的發生，加速癌細胞的生長；緩解壓力則能起到增強抗癌療效的作用[34]。《自然醫學》刊載的論文揭示，精神壓力可通過激素以及神經遞質等因素，影響抗腫瘤免疫應答，最終導致抗癌治療的效果變差[35]。

4.2.3 紓解壓力始自認知改善

生了癌中國人都怕，這是現實，它也是過度診斷、過度治療在中國泛濫尤甚的思想根源。據筆者的經驗，紓解IDLE患者之壓力可始自幫其改善認知。我們常借隱喻說理來糾正認知、消解壓力。公眾易于理解：正常組織就是好細胞按部就班運作，癌是壞細胞聚眾鬧事；但壞細胞有程度不等。從好吃懶做、無賴、偷雞摸狗……一直到殺人越貨、十惡不赦，都屬“壞孩子”之列。殺人越貨、十惡不赦應嚴懲不貸；而好吃懶做、無賴等則更應教化開導。動不動就手術，放化療等嚴懲(激進的根治性)措施，對好吃懶做、無賴者的改造，也許弊大于利。甚至逼其狗急跳墻，走向極端。臨床這類事例不少，如此解說每可冰釋。

4.2.4 建立合理的配套機制

這涉及很多方面，包括大力普及網上醫學科普，人應把健康知識掌握在自己手中，若一時難以定奪，不妨借助互聯網等多方咨詢，貨(治療方案)比三家；需改革醫師評價體系，就像一見炎癥就用抗生素的醫生絕不是好醫生一樣，動不動就開刀，放、化療，靶向藥，免疫療法的腫瘤科醫生也不是十分稱職的醫生；應當建立相應的中長期追蹤評估制度，以考核病前期醫師臨床決策的合理性。

總之，惰性病變應引起全社會的高度重視，與時俱進地做好適宜的醫學干預工作。