早產兒喂養不耐受的診治進展

梁佩珊 林琨

(廣西醫科大學附屬武鳴醫院兒科,廣西 南寧,530199)

人類的早期營養狀況及生長發育情況對健康質量有深遠的影響[1]。中國為早產兒出生大國，早產兒出生人數位居世界第2位（不包括胎齡小于28周者）[2，3]。早產兒喂養不耐受及相關并發癥增多，嚴重影響早產兒的生長發育及生活質量。不同胎齡及不同出生體重兒喂養不耐受發生率不一，胎齡越小，出生體重越低。國內外均有相關的研究報道，黃瑛等[4]報道出生體重<2000g早產兒喂養不耐受發生率為22.1%；董梅等[5]報道極低出生體重兒發生率為55%；Akintorin等[6]報道超低出生體重兒發生率為71%，1001-1250g早產兒發生率為38%，因此喂養問題已經成為早產兒臨床營養管理中最具有挑戰性的問題之一，是決定早產兒成活率及遠期生活質量的關鍵，如何保證生存能力較差的早產兒能夠得到科學合理的喂養，提高喂養耐受性，也是全球新生兒科醫生最關注的焦點。

1.喂養不耐受的定義

喂養耐受性是指早產兒能安全地攝取和消化提供所需充足熱卡的腸內喂養量，不出現吸入、感染或胃腸功能紊亂等并發癥[7]。因此，早產兒喂養不耐受通常是指腸內喂養不能耐受而出現如頻繁嘔吐、胃潴留、反復腹脹、便秘、消化道出血等一系列癥狀和體征，嚴重可出現敗血癥、壞死性小腸結腸炎等并發癥，增加早產兒的死亡風險。近10年來，喂養不耐受在國際上仍缺乏統一的定義與診斷標準，從2003年美國兒科學會[8]，到Khashu[9]等國外學者們多數根據嘔吐次數、腹脹情況及喂養殘余量來定義早產兒喂養不耐受。目前，我國則采用邵肖梅等主編的《實用新生兒學》第4版[10]對早產兒喂養不耐受的診斷標準：①喂奶后胃食管返流，頻繁嘔吐，嘔吐次數≥3次／d；②奶量不增加（或減少）超過3d；③回抽出咖啡樣物，大便隱血陽性；④殘余奶超過30%或大于2ml／kg；⑤腹脹，24h腹圍增加。

2.常見原因

早產兒全腸道喂養成功的關鍵有賴于消化系統的成熟程度，包括胃腸動力、酶的消化、激素反應、腸道正常菌群的形成與定植、腸道的局部免疫力以及消化系統的機械功能等。胎齡20周時，胃腸道已基本完成解剖發育，但一直至孕后期3個月胃腸管道仍在不斷延長，微絨毛吸收面積也在不斷增加[11]。同時，胎齡32周以后，隨著吸吮和吞咽功能日漸協調，食管上括約肌和原發性蠕動的日漸完善，近端小腸黏膜內分泌細胞周期性的釋放胃動力激素，胃酸及膽汁酶分泌增加，腸激酶及乳糖酶活性驟增，胃腸道才能正常的消化、排空及吸收[12]。因此，胎齡不足32周的早產兒極易發生早產兒喂養不耐受，其原因是：①早產兒（尤其是<32周）的食道下括約肌發育不成熟，胃腸平滑肌發育不完善，胃排空緩慢，腸壁循環調節功能及屏障功能低下；②植物神經功能失調；③早產兒吸吮能力及中樞協調功能發育遲緩，容易出現腹脹、胃潴留、嘔吐等喂養不耐受表現。

3.主要干預措施和治療

3.1 喂養方式和喂養品的選擇

非營養性吸吮:通過對不能經口喂養的早產兒采用吸吮空奶嘴的方式，達到興奮口腔及咽部的迷走神經，刺激腸道粘膜消化酶的分泌及胃腸激素的釋放，增加胃動力，協調胃腸調節水平，促進腸內營養及的消化和吸吮行為的發育成熟。Pinelli等[13]研究表明，非營養性吸吮可以加快從管飼喂養向經口喂養的轉換，縮短達到全腸道喂養的時間和早產兒的住院時間，未發現有不良反應。

早期微量喂養:早期微量喂養是指出生后96小時開始喂養，以12-24ml/(kg·d)的奶量持續喂養超過一周。Fanaro等[14]研究表明，通過這種方式可以促時早產兒消化道成熟和改善胃腸動力，促進腸道消激素的分泌,e有利于忙盡快建立正常腸道菌群。但2013年Morgan等的研究指出無足夠證據表明早期微量喂養對極低出生體重兒的喂養耐受程度和生長速度有影響，新生兒壞死性小腸結腸炎的發生率亦無差異[15]。

間斷或持續喂養:間斷喂養根據患兒胃殘余量鬧中間隔1-4h管飼，建議每次輸注時間為30min-2h。持續喂養法是指使用輸液泵持續20-24h連續輸注，輸液泵中的配方奶必須每3小時進行更換。大量臨床試驗對比了持續或間隔性喂養，兩種方式各有利弊。間斷喂養法操作簡單，能促進胃腸道激素的周期性釋放，更接近于生理喂養方式，從而減少胃食管反流的發生；持續喂養可克服早產兒胃容量小和胃排空慢的缺點，可減少食物消耗能量，增加十二指腸運動功能，維持高濃度的胃腸道消化酶及激素分泌，但是持續喂養可能導致營養成分，特別是鈣、脂肪的丟失。兩種喂養方式在喂養耐受、生長發育、住院時間、NEC發病率比較中無明顯差異性[16]。

經幽門管飼或胃管喂養:cGuire等研究了經幽門管飼或胃管喂養在體重增長、能量攝入及遠期神經系統發育等方面的影響，無明顯差異。但經幽門管飼由于不經過胃酸消化，病原菌可能直接到達小腸部位，增加感染機會，更容易造成消化系統功能紊亂，增加病死率。因此，早產兒中不推薦使用[17]。

3.2 喂養品的選擇

母乳:國內外營養指南均推薦，無論是足月兒還是早產兒，母乳均是最佳的喂養選擇。與配方奶粉相比，母乳中富含乙酰基活化酶、細菌因子、生長因子、溶菌酶、IgG及各種雙歧桿菌、乳酸菌等能顯著增強新生兒抗病能力，很大程度降低了NEC的發病的相對危險程度；同時，母乳中有豐富的消化酶、激素，有利于增加胃腸功能，促進消化功能發育成熟。然而，對早產兒生后最初幾天里可能得不到母親充足的母乳，近年來母乳庫的建立使接受捐贈母乳成為對這類早產兒最好的奶源。

深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶粉:深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶能夠加速早產兒胃腸道排空能力，增加排便次數，降低腸道過敏反應，促進營養成分的消化吸收，能較早實現全腸道內喂養。但考慮到這些特殊配方奶粉營養素不足以滿足早產兒特殊的營養需求，尚不推薦作為早產兒喂養不耐受的常規治療方法。

低乳糖配方奶和乳糖酶的添加:早產兒喂養不耐受可能與早產兒乳糖酶活性低下有關。有證據顯示，極低出生體重兒使用低乳糖配方奶喂養或添加乳糖酶喂養，可能能夠增加腸內熱卡的攝取，加快體重增長，減少胃潴留及胃食管反流，達到全腸道內喂養的時間更快[18]。但因研究樣本量太多，低乳糖配方奶和添加乳糖酶的喂養方式是否更適用于早產兒，還有待進一步研究。

4.藥物治療

4.1 促胃動力藥

西沙必利:西沙必利最早使用的一種促胃動力藥。西沙必利是一種全胃腸促動力劑，可增加胃和十二指腸收縮性與胃竇、十二指腸的協調性；可減少十二指腸、胃反流；可改善胃和十二指腸排空；可加強腸的運動并促進小腸和大腸的轉運[19]。國內多數研究表明，西沙必利能改善喂養不耐受的相關癥狀。董梅等[20]、黃瑛等[21]的病例對照研究中發現，西沙必利能提高喂養困難兒的胃排空率，減少胃食管反流，改善喂養。國外多數研究不建議西沙必利用于早產兒喂養不耐受的治療，特別是影響心臟的復極導致QT間期變化而心血管致死率的西沙必利，已在2000年后被禁用[22]。

多潘立酮:多潘立酮是第二代胃動力藥物，是一種多巴胺受體拮抗劑,它可直接作用于胃腸壁,增加食管下段括約肌張力,防止胃食管反流,促進胃排空,有效改善早產兒喂養不耐受[23],而且不易通過血腦屏障,使用過程中未見有明顯毒副作用，極少數個案報道可引起QT間期延長，臨床上需慎用。

紅霉素:紅霉素作為一種胃動素受體激動劑，是近年最常用于早產兒喂養不耐受的治療藥物，主要有以下幾方面效應：①促進食管收縮及增加下段食管括約肌壓力（LESP）； ②促進胃竇收縮，改善胃竇、十二指腸功能的協調性； ③誘導消化間期移行性運動復合波（MMC），促進結腸運動及膽囊收縮等[24]。小劑量(1-3mg/kg)紅霉素選擇性激活膽堿能神經元胃動素受體，激活移動性運動復合波，而產生輕度收縮活動；大劑量(10mg/kg)紅霉素則激活低親和性肌肉的胃動素受體，引起胃竇暴發性的收縮和抑制激活移動性運動復合波[25]，造成強有力的無傳導性的收縮，這種顯著增強的動力作用可導致幽門肥厚[26]。鑒于紅霉素的安全性及有效性仍存在較多爭議，故目前臨床上多使用小劑量紅霉素嘗試改善那些經過一段時間后仍不能建立好胃腸道喂養，并且除外了胃腸道病理解剖障礙的早產兒，且療程在14天內，最好口服給藥[27]。

4.2 益生菌

大量的臨床研究證實[28-29]口服益生菌能維護胃道粘膜屏障完整性，抑制腸道菌群移位，產生抑菌物質，調節宿主免疫功能，有效縮短了達到全腸道喂養的時間，增強了喂養耐受性。但是，由于益生菌的種類繁多，不同菌株間各自特異性，共生菌株比例、使用劑量及療程問題尚無統一的標準，仍需大量試驗來證明及安全性和有效性[30]。且2012年1篇系統綜述指出，雖然納入的15項研究，但其異質性很大，盡管結果可能有效，還是沒有充足的證據推薦在極低出生體重兒中常規補充益生菌[31]。

4.3 開塞露

研究發現，胃排空遲緩并不是影響早產兒喂養不耐受的獨立因素，而全腸道運轉時間以及胎便排出似乎與極低出生體重兒喂養問題更加密切。Mihatsch等[32]研究發現，胎便排出時間與早產兒喂養不耐受呈負相關；由于胎糞黏滯，導致大腸轉運功能障礙，排便無力，腸管擴張，腹脹進一步加重，甚至出現腸梗阻及壞死性小腸結膜炎等。這在極低出生體重兒中十分常見。開塞露灌腸能通過刺激腸道括約肌有效改善早產兒腸動力，但這種侵入性操作，易造成早產兒腸粘膜損傷，也會引起醫源性病原體植入患兒體內[33]。

5.其它策略

5.1 新生兒撫觸

新生兒撫觸在臨床中利用率最高[34-35]。其原理通過讓手法按摩腹部對皮膚產生力學效應，傳至中樞神經，興奮迷走神經及膽堿能受體，使得胃腸激素及消化酶釋放增加，促進腸道營養物質的消化吸收，同時通過按摩心包經,有抑制胃蠕動、減少逆蠕動、減少胃酸分泌,保護胃黏膜，盡早達到全腸道喂養[36]。其中，腹部順時針推拿，其推拿方向與結腸蠕動方向一致，又起到加速胎便排泄和胃排空的作用[37]。

5.2 小兒推拿

中醫推拿:隨著傳統醫學的發展，推拿按摩法治療小兒疾病具有操作簡便、療效較好,經濟安全、易為患兒接受等特點，近年來亦被應用于早產兒喂養不耐受的治療中。黃承益等[38]一項小兒推拿輔助治療早產兒喂養不耐受35例臨床觀察發現，小兒推拿通過補脾經、清胃經、調五臟，可以調節早產兒臟腑氣血，增強胃腸的蠕動，對早產兒胃腸動力有正性促進作用，從而減輕腹脹的發生，利于早產兒奶量的添加及體重的增長，促進早產兒的生長發育。文秀敏等[39]個項推拿輔助治療早產兒喂養不耐受的隨機對照研究發現，治療組胃殘余量明顯少于對照組，且治療組早產兒腹脹消失時間，恢復至出生體重時間，以及達到全腸道喂養時間均明顯短于對照組。

穴位按摩:足三里穴作為臨床上治療脾胃疾病的常用穴位，具有益氣健脾、補腎生精、補血滋陰等作用。祖國醫學認為,足三里為足陽明胃經合穴,可調節胃腸機能,增加胃酸和胃蛋白酶的分泌,調整胃泌素及胃黏膜各種保護因子到最佳狀態[40]。按摩足三里穴位時，治療信息會通過皮膚觸覺及壓力感受器沿脊髓傳至大腦，反射性地引起副交感神經系統興奮，血清胃泌素及胰島素水平明顯升高，使機體促于更好的生理平衡狀態[41]。足三里穴位按摩的協同作用會明顯增加早產兒喂養耐受性[42]。穴位按摩與藥物治療相比，無毒副作用，無痛苦，增加患兒舒適感，效果明顯。

6.結語

綜上所述,導致早產兒喂養不耐受的因素是多樣而復雜的,而且不同早產兒的病情、吸吮、吞咽、消化能力等也各不相同。目前國內外對早產兒喂養耐受性缺乏大樣本臨床護理研究，且局限于對早產兒喂養不耐受癥狀的護理干預措施及藥物治療實踐的研究，實施效果尚存在爭議，仍需要進一步的多中心臨床研究。且中醫非藥物性輔助干預治療剛剛起步，其安全性、有效性仍需大量臨床研究數據證實。