肺纖維化合并肺氣腫綜合征的臨床研究進展

廖熙海

（防城港市第一人民醫(yī)院，廣西 防城港，538021）

既往臨床工作中對肺氣腫、肺纖維化認為是兩種不同個體，在病理上有各自病理特征，而所引起不同病理生理改變。隨著高分辨率CT普及和應用，人們逐漸認識到少數(shù)情況下肺纖維化、肺氣腫可存在于一體。1990年Wiggins報道肺氣腫合并隱源性纖維性肺泡炎，2005年Cottin等正式將疾病命名為肺纖維化合并肺氣腫（CPEE）[1]。CPEE臨床癥狀、體征及臨床表現(xiàn)、影像學及組織病理特征及其預后與單獨肺纖維化、肺氣腫表現(xiàn)不一致，為此，對疾病相關(guān)診斷、治療研究對患者康復尤為重要。文章就CPEE臨床研究進展如下綜述，現(xiàn)報道如下。

1.CPEE臨床診斷

1.1 臨床表現(xiàn)

CPEE早期缺乏特異性癥狀，而臨床以咳嗽、咳痰及氣短、呼吸困難為表現(xiàn)，氣短以漸進性發(fā)展為表現(xiàn)，伴有其他臨床癥狀表現(xiàn)，如喘鳴、外周紫紺及其虛弱等。對患者進行體格檢查中，87～100%CPEE患者聽診過程中，呼氣末期肺底部聞及Velcro音，43～45%患者合并杵狀指。

1.2 影像學檢查

影像學檢查中X線漏診率偏高，但對CPEE診斷上CT具有較高臨床價值。高分辨CT早期應用下提示肺氣腫改變，對間質(zhì)性肺炎病程進展觀察可作為診斷CPEE綜合征主要依據(jù)。為此多數(shù)學者指出，CPEE更像是影像學概念，并非病理概念。目前研究遵循V.Cottin等提出影像學診斷標準：肺氣腫改變以上肺葉為主，邊界清楚，顯示出低密度影且無壁、薄壁，合并肺大泡及肺纖維化病變、肺野改變，以網(wǎng)格影、磨玻璃影及蜂窩肺為表現(xiàn)，且局部肺部組織破壞、實變影。相關(guān)研究指出[2]，CPEE綜合征中肺氣腫特點：41～97%小葉中心性肺氣腫，而54.2%～93.0%則呈現(xiàn)旁間隔肺氣腫，部分患者伴有肺大泡改變。

1.3 肺功能

CPEE肺功能特征表現(xiàn)上，第一秒用力肺活量（FEV1）基本正常，而一氧化碳彌散量表現(xiàn)為下降趨勢。研究指出[3]，CPEE患者中，肺容積比特發(fā)性肺纖維化多10%，當FVC下降速度更為緩慢，此時用力肺活量（FVC）下降速度與肺氣腫占肺總量比例關(guān)系緊密，此時截斷值為10%時，則大于該截斷值表現(xiàn)FVC下降速度緩慢。研究指出[4]，相比較肺氣腫患者，CPEE患者RV占預計值百分比、TLC占預計值的百分比更低，而FEV1更高。

1.4 血清學指標

CPEE多見于老年人群，開展肺功能檢查配合程度較差，且自身難以耐受纖維支氣管鏡、肺活檢等有創(chuàng)檢查。目前對相關(guān)血清學指標變化可反應CPEE綜合征變化，如血清II型肺泡細胞表面抗原見于肺泡II型上皮細胞、呼吸性細支氣管上皮細胞上一種與肺泡損傷相關(guān)黏蛋白樣糖蛋白，進而加快纖維細胞移行及增殖。研究指出[5]，對CPEE患者肺部纖維化嚴重程度研究上，血清KL-6反映出肺容積下降。而肺表面活性物質(zhì)為高表面活性蛋白質(zhì)及脂類混合物，為II型上皮細胞合成，且分泌到肺泡中。表面活性劑蛋白質(zhì)部分主要由四種表面活性劑蛋白質(zhì)（Surfactant proteins，SP）組成：SP-A、SP-B、SP-C 和 SP-D。研究指出[6]，相比較正常人群，CPEE、肺氣腫表面蛋白血清表面蛋白A和表面蛋白D在CPEE以及疾病嚴重程度相關(guān)情況下更高，表明肺纖維化中，血清表面蛋白與肺泡損傷緊密相關(guān)，可反映局部過度生產(chǎn)、過度泄漏。

2.治療

CPEE缺乏有效明確治療措施。最基本治療措施為勸誡患者戒煙，避免進入污染環(huán)境。而氧療成為目前公認治療方法之一，可有效改善CPEE低氧血癥并延緩病程。同時，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及N-乙酰半胱氨酸同樣被用于CPEE治療，但其療效均不明確。吡非尼酮可抑制纖維化關(guān)鍵分子通路TGF-β，具有抗炎、抗纖維化及抗氧化特性，被批準用于輕中度特發(fā)性纖維化患者治療中，同樣取得良好療效，對CPEE患者也會有一定療效，但由此會帶來高額醫(yī)療費用等問題[7]。尼達尼布作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，其藥物靶向作用于多種生長因子，如成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子及血管內(nèi)皮細胞生長因子受體，可抑制成纖維細胞增殖、遷移及轉(zhuǎn)化，起到抗纖維化作用。相比較安慰劑，尼達尼布可延緩特發(fā)性纖維化患者肺活量，且藥物不良反應較輕，同樣可適用于CPEE患者治療[8]。嚴重CPEE患者最終有效治療方法為肺移植，可延長患者生存時間。

3.預后

CPEE預后較差，中位生存期為2.1～8.5年，相比較肺氣腫，死亡率較高。目前對CPEE于特發(fā)性肺纖維化是否存在差異目前存在爭議。研究指出[9]，與特發(fā)性纖維化患者相比較，CPEE中位生存期顯著縮短，其中CPEE中位生存期為1734天，而特發(fā)性肺纖維化則為2229天。研究報道顯示特發(fā)性肺纖維化患者發(fā)生肺氣腫后對預后無顯著影響。對其結(jié)果得出原因與各個研究入組標準存在差異性相關(guān)，且組間混雜其他間質(zhì)性肺病及病例出現(xiàn)并發(fā)癥相關(guān)。不同纖維化亞型的CPEE預后存在差異性，研究指出[10]，CPEE中肺纖維化表現(xiàn)為特發(fā)性肺纖維化預后較差。研究指出[11]，肺動脈壓與患者預后緊密相關(guān)，若患者存在肺動脈高壓，相比較無肺動脈高壓CPEE患者，中位生存期分別為18個月、44個月。當CPEE合并肺癌生存期顯著降低，中位生存期僅為19.5個月。研究指出[12]，一氧化碳彌散量對預后具有顯著預測價值，當占預測值百分比小于39%時則預計生存期顯著縮短。CPEE較差預后表明早期發(fā)現(xiàn)及早期干預尤為重要，加強對慢性阻塞性肺疾病和肺纖維化患者隨訪，可改善患者預后。

4.小結(jié)

目前對CPEE相關(guān)診斷、治療及其預后仍然存在一定未知，且CPEE僅被少數(shù)臨床醫(yī)師所認知疾病。對呼吸內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師而言，合并吸煙史、肺功能提示彌散能力受損及肺容積不成比例特發(fā)性肺動脈高壓患者時，需考慮到CPEE可能。需建立CPEE具體臨床診斷和分類標準，并開展更多前瞻性隊列研究，以用于制定有效診治策略。