他汀類藥物的多效性研究進展

劉艷娟

(東興市江平中心衛生院，廣西 東興，538101)

近年來，隨著心血管疾病患病率呈逐年上升趨勢，他汀類藥物的應用也隨之增加。該藥是膽固合成的強有力抑制劑。隨著對他汀類藥物的不斷深入，降低膽固醇已成為現代動脈粥樣硬化放置的重要內容，調脂治療的研究也在不斷深入與發展[1]。他汀類藥物能夠有效阻斷HGM CoA 轉變為甲羥戊酸（膽固醇合成的主要前體），以此減少膽固醇的合成。相關研究顯示，他汀類藥物能夠顯著減低血清膽固醇濃度，以此預防心血管患者死亡，是該病最有效、最安全治療藥物之一，也是目前最常用的降脂類藥物，積極降低膽固醇也有利于缺血性腦卒中的防治[2]。他汀類藥物除了具有調節血脂的作用外，在急性冠狀動脈綜合征患者早期應用可顯著改善血管內皮功能、降低C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、保護神經、調節心臟自主神經功能等作用[3]。因此本文就他汀類藥物的多效應研究進展做一綜述。

1.調脂功能

他汀類藥物主要是經過競爭性抑制內源性膽固醇形成限速酶還原酶，以此將細胞內羥甲戊酸代謝進行阻斷，促使細胞內膽固醇合成減少，進而反饋性刺激細胞膜表面低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）受體量以及增加活性，增加膽固醇清除率，促使其水平降低[4]。同時他汀類藥物在抑制肝臟合成載脂蛋白B-100 中具有顯著效果，以此減少三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、脂蛋白（lipoprotein）的合成與分泌[5]。雷廣霖[6]研究顯示，對98 例冠心病患者分別給予常規治療，以及他汀類藥物治療，結果顯示，治療后，觀察組總膽固醇、TG 均低于對照組。肝臟是膽固醇合成、LDL 清除的基本作用位點，該藥主要是經過HMG—CoA 還原酶與膽固醇的合成，進而降低血漿膽固醇與脂蛋白水平，同時經過增加肝臟細胞表面的LDL 受體數量，進而加強LDL 的攝入以及分解代謝，降低心血管疾病發生風險[7]。

2.改善內皮功能

內皮功能是各種損傷刺激與心血管危險因素的主要作用部位，維持血管舒張作用，以此抑制血小板聚集、平滑肌細胞增殖等均有明顯作用。血漿內皮素（Endothelin，ET）屬于內皮衍生血管因子，因內皮細胞分泌，經過與特定受體結合，能夠顯著增加血管平滑肌收縮的效果，其中包括3 種異構體（ET-1、ET-2、ET-3），其中以ET-1 具有較強的生物效應[8]。一氧化氮（Nitric oxide，NO）是一種舒血管物質，其與ET-1 處于動態平衡狀態，因血管內皮細胞合成釋放，能夠將其作用于血管平滑肌細胞，將鳥苷酸環化酶進行激活，以此釋放環腺苷磷酸鳥苷，進而發揮舒張血管平滑肌、調節血管張力的目的[9]。血管性血友病因子（Von Willebrand factor，vWF）是一種糖基化蛋白，因內皮細胞與巨噬細胞合成，機體血管內皮細胞可能會出現損傷，以此促進vWF 大量釋放。他汀類藥物不僅能夠降脂，同時還可有效抑制炎癥反應，進而穩定斑塊，經過刺激損傷血管內皮細胞再生，同時促進新生血管生成，進而改善患者內皮功能，修復其血管內膜損傷，其是一種具有多向性效應的臨床藥物。祝善堯、葛偉、張歡[10]等人研究顯示，對78 例腦血管介入手術患者依據術前是否使用他汀類藥物進行研究，結果顯示，觀察組術后ET-1、vWF 水平均低于對照組，NO 水平高于對照組。

3.改善炎癥反應

炎癥具有血管系統的活體組織對損傷因子所產生的防御反應，其中心環節被認為血管反應。hs-CRP 是一種非特異性炎癥反應標記物，研究顯示，急性腦梗死患者頸動脈斑塊內會產生大量hs-CRP 等炎性因子，其在炎癥反應作用下可促進血栓形成。故hs-CRP 在預測斑塊穩定上具有重要作用。相關研究顯示，急性腦梗死形成機制為活化巨噬細胞經過分泌白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（IL-6）等大量細胞因子，引導肝細胞以及刺激平滑肌細胞產生大量hs-CRP 等急性反應蛋白，以此刺激腦梗死發生。他汀類藥物能夠顯著抑制循環中與動脈硬化斑塊內巨噬細胞不斷促進氧自由基生成，以此阻止血管炎癥產生[11]。周匯文[12]研究得出，對90 例急性腦梗死患者分別給予常規診療，以及給予阿托伐他汀片、瑞舒伐他汀片，結果顯示，瑞舒伐他汀組hs-CRP 指標顯著低于阿托伐他汀組和對照組

4.改善血管平滑肌細胞增殖

甲羥戊酸（Mevalonic acid，MVA）以及膽固醇均是VSMC增殖的基礎物質，多項研究顯示，他汀類藥物的非調脂作用在參與抑制VSMC 的增值過程具有明顯作用。冠狀動脈粥樣硬化發生時VSMC 大量增值，造成斑塊沉積在血管腔，導致血管狹窄以及阻塞。VSMC 所必須的物質包括參與膽固醇合成的類異戊二烯，如焦磷酸法（Pyrophosphate method，FPP)、MVA[13]。他汀類藥物可阻滯心肌細胞內的信號傳導功能，進而發揮緩解心肌細胞肥大的作用[14]。

5.阻斷神經內分泌的過度激活

猝死增加與自主神經功能紊亂具有密切相關的聯系。辛伐他汀可明顯降低腎交感神經活性，以此降低血漿腎上腺素濃度，進而改善心率變異性的抑制，對交感神經張力、自主神經功能進行調節，表明他汀類藥物可顯著改善心力衰竭患者自主神經失衡具有一定的調節作用。相關研究顯示，近年來他汀類藥物已被證實可顯著抑制Ang Ⅱ介導的心肌肥厚以及纖維惡化，而同時阻斷多種相關心肌肥厚的細胞內信號傳導途徑，其中包括Rho 家族中小GTP 結合蛋白活性的下調[15]。

6.小結

近年來，他汀類藥物在治療心血管疾病中具有顯著療效，其具有調脂以及調脂外的多重效應，其是目前臨床治療冠心病的及時，且隨著研究的不斷深入，其應用范圍在進一步拓展。同時對心血管系統具有良好的保護作用，可顯著改善血管內皮功能、炎癥反應、VSMC 增殖以及阻斷神經內分泌的過度激活，可作為心腦血管疾病的急性期治療以及預防性治療提供良好的前景。