雷公藤毒性的歷史認識與評價*

任利文，鄭湘錦，李婉，王金華，杜冠華

(藥物靶點研究與新藥篩選北京市重點實驗室，中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050)

雷公藤又名斷腸草、黃藤等，是衛矛科植物雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)的干燥根或根的木質部，主要產于江蘇、浙江、福建、安徽等地。味苦、辛，性寒；有大毒，歸肝腎經，具有殺蟲解毒、消腫止痛、活血通絡、祛風濕的功效[1]。雷公藤有抑制免疫、抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用，臨床上主要用于治療類腎病綜合征、風濕性關節炎、紅斑狼瘡等[2-3]。雷公藤的藥理作用顯著，但其毒副反應也很大，隨著雷公藤在臨床上的廣泛應用，相關不良反應報道愈來愈多，是近幾十年以來發生中毒事件最多的中藥之一[4]。筆者對雷公藤相關毒性研究以及減毒方法進行總結和評價，為雷公藤的臨床應用提供參考。

1 歷史文獻關于雷公藤毒性的記載

雷公，原為神話中司雷之神，借以為名，以示雷公藤毒性之烈。雷公藤毒副作用以胃腸道反應最為明顯，故有斷腸草之名[5]。《神農本草經》中記述：“莽草，味辛溫。主治風頭，癰腫乳癰，疝瘕，除結氣，疥瘙疽瘡。殺蟲魚。生山谷”。《本草綱目》云：“此物有毒，食之令人迷惘，故名。山人以毒鼠，為(謂)之鼠莽。”汪連仕《采藥書》曰：“蒸龍草即震龍根，山人呼為雷公藤，蒸酒服，治風氣，合巴山虎為龍虎丹，入水藥魚，人多服即昏”。清代《本草綱目拾遺》中記述，“出江西者力大，士人采之毒魚，凡蚌螺之屬亦死，其性暴烈，以其草煙熏蠶子，則不生，養蠶家忌之，山人采熏壁虱”。清代吳其浚《植物名實圖考》記載：“莽草……江西、湖南極多，通呼為水莽子，根尤毒，長至尺余。俗名水莽兜，亦名黃藤，浸水如雄黃色，氣極臭。園圃中漬以殺蟲，用之頗亟，其葉亦毒。南贛呼為大茶葉，與斷腸草無異”。又載：“江右產者，其葉如茶，故俗云大茶葉。湘中用其根以毒蟲，根長數尺，故謂之黃藤，而水莽則通呼也”。后代學者結合圖、文、名稱、功用，綜合考證其皆為衛矛科的雷公藤，只是藥名不同。從以上歷代典籍可知，雷公藤以其良好的藥用價值和強烈的毒性反應為人們所熟知。

2 現代毒性相關研究

2.1毒性反應雷公藤在某些患者體內能夠引起迅速而劇烈的中毒反應，主要表現為劇吐、腹瀉、腹絞痛、心電圖改變、心音弱快、血壓驟降、體溫降低、水腫、休克；后期產生黏膜糜爛、脫發、骨髓抑制等，個別患者可有抽搐，主要死因為循環衰竭及腎衰竭，多在24 h內死亡，一般不超過4 d[6-8]。

2.1.1肝毒性臨床上使用雷公藤飲片或制劑后，患者易發生肝功能異常，不良反應主要為乏力、惡心嘔吐、食欲不振、轉氨酶升高、膽紅素升高等，有些患者出現黃疸。嚴重時出現肝脂肪變性和肝大，甚至肝臟出血壞死[9-10]。雷公藤在長期使用時極易導致藥源性肝損傷。臨床已經出現由于服用雷公藤而導致肝功能損傷致死的案例[11]。因此，在使用雷公藤及其相關制劑應嚴格控制使用劑量和時間，密切關注患者體征和肝功能狀況，并且不和其他具有肝毒性的藥物同時使用，必要時與保肝藥聯合使用。

2.1.2腎毒性雷公藤的有效治療劑量與最小中毒劑量接近，加之患者的個體差異大，用藥劑量難以把握，一旦使用不當極易引發腎毒性反應，表現為少尿、水腫、蛋白尿、血尿、急性腎衰竭等[12-13]。不同產地的雷公藤藥效和不良反應差異較大，體外腎毒性研究結果顯示，福建、湖南和云南產雷公藤毒性較大[14]。

2.1.3生殖系統毒性雷公藤能夠影響雄性睪丸生殖上皮細胞功能，抑制精原細胞減數分裂，表現為少精、死精、性欲減退、生育能力下降等，停藥后可恢復[15]。長期使用雷公藤制劑的女性可能出現月經減少、閉經、月經紊亂、卵巢早衰等情況，一般為功能性改變，停藥或用調節月經藥后復潮[16]。

2.1.4消化系統毒性雷公藤的胃腸道不良反應最為多見，極易引起口干、惡心、嘔吐、腸鳴、腹痛、腹瀉、納減、食道下部燒灼感、便秘、便血等，嚴重者出現消化道出血、結腸炎等[17]。可能是由于雷公藤刺激胃腸道黏膜，平滑肌產生痙攣而引發的癥狀。有研究顯示雷公藤制劑能夠導致小鼠胃底部充血，腸道內出現潰瘍[18]。

2.1.5其他系統毒性雷公藤的神經系統毒性表現為頭暈、嗜睡、乏力等[19]。心血管系統表現為心悸、胸悶、心電圖異常、心律不齊等[20]。在皮膚黏膜可引起干燥、瘙癢、色素沉著、黏膜潰瘍、濕疹樣皮炎、皮疹、口周皰疹、口角炎等不良反應[21]。此外，雷公藤還具有骨髓抑制作用，臨床表現為血小板、白細胞減少，較輕，易恢復，但嚴重時能夠引起全血細胞減少和粒細胞缺乏等癥狀[22-24]。

2.2毒性的相關參數雷公藤醇提物在小鼠中急性毒性實驗表明，其半數致死量(half lethal dose，LD50)為5.6 g·kg-1，95%置信區間為(4.7，6.4)g·kg-1，其毒性主要靶器官為肝臟，可見肝臟表面呈細顆粒狀，肝臟局部呈灰白色改變，病理切片顯示肝細胞腫脹、凋亡及壞死[25]。而雷公藤水提物的毒性相對較小，對成年小鼠最大耐受量(maximum tolerated dose，MTD)為150.3 g·kg-1，相當于臨床成人用量的300.6倍[26]。雷公藤不同的炮制方法對于雷公藤的毒性影響較大，急性毒性結果表明，雷公藤生品LD50為111.45 g·kg-1，酒炙品LD50為112.32 g·kg-1，清炒品LD50為113.64 g·kg-1，醋炙品LD50為121.29 g·kg-1，蒸制品LD50為121.83 g·kg-1，甘草炮制品LD50為127.92 g·kg-1，萊菔子炮制品LD50為155.37 g·kg-1[27]。長期毒性實驗表明，雷公藤提取物以 105 mg·kg-1劑量給予雄性小鼠4周后，小鼠體質量、臟器指數及肝腎功能等未見明顯變化，但精子畸形率升高。給藥12周后，其體質量及臟器指數降低，肝腎功能明顯下降，血常規檢查異常，精子密度及活力下降，畸形率升高[28]。

2.3毒性的物質基礎雷公藤的主要有效成分包括生物堿類、糖苷類、萜類及木質素等物質，其中毒性成分主要為生物堿類、二萜類、三萜類等[29]。

2.3.1生物堿類雷公藤中生物堿類是治療關節炎的有效組分，包括有雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿等。其毒副作用主要集中于肝臟、腎臟以及神經系統，能夠引發貧血，嚴重時造成腎小管缺氧性損傷，大劑量使用時會出現生殖毒性[30-31]。

2.3.2二萜類雷公藤中的二萜類成分是雷公藤的有效組分，同時也是雷公藤的主要毒性成分[32]。雷公藤甲素是雷公藤中活性最高的環氧二萜內酯化合物，對心血管系統、免疫系統及生殖系統等都有不同程度的毒性，是雷公藤毒副作用的主要成分[33]。雷公藤甲素的毒性主要表現在生殖系統及抗生育方面，對雄性的影響較嚴重，長期會造成使用者精子濃度和活性下降[34]。動物實驗表明，大鼠給予雷公藤后，生精細胞數量顯著降低，形態發生改變，使精子發生、發育受阻[35]。此外，大鼠長期給雷公藤甲素會導致心肌間質擴張充血、心肌水腫、線粒體腫脹、嵴突破壞等癥狀[36]。

2.3.3三萜類雷公藤三萜類成分具有多種藥理活性，同時也是主要的毒性成分，在根皮、莖皮中含量很高[37]。三萜類成分主要對血液系統和生殖系統具有一定的毒性作用[38]，去甲基木栓烷型三萜類化合物能夠抑制精子頂體反應和精原細胞中的鈣離子流，從而產生生殖毒性[39]。

2.4毒性反應的分子機制

2.4.1肝毒性機制雷公藤能夠造成免疫損傷，灌胃給雷公藤后，可引起C57BL/6小鼠肝損傷，使其轉氨酶水平升高，同時調節性T細胞(Treg)與輔助性 T細胞 17(Th17)比例失調，并且白細胞介素(IL)-17、IL-10等轉錄與蛋白水平異常；給藥24 h后，肝臟中IL-17和孤核受體γ(orphan nuclear receptor γ)表達上調，Foxp3轉錄因子水平表達下降；雷公藤導致的肝損傷機制與Th17與Treg的比值變化密切相關[40]。

雷公藤肝毒性的產生與其在體內代謝過程有關，肝臟細胞色素 P450(CYP)酶系活性對雷公藤代謝解毒具有重要作用，肝臟特異性CYP酶敲除小鼠在給予較小劑量雷公藤甲素時就能夠產生嚴重的肝毒性[41]，肝臟內CYP酶失活可能導致雷公藤甲素羥基化反應無法進行，進而提高其在體內的藥物濃度水平及生物毒性。

在雷公藤代謝過程中會產生大量活性氧自由基，耗竭肝內谷胱甘肽，結合膜磷脂中不飽和脂肪酸引起脂質過氧化，損傷細胞膜與線粒體[42]。親電基團能夠與肝細胞蛋白中的親核基團共價結合，引起肌動蛋白凝聚，破壞細胞骨架，最終導致肝細胞壞死[43-44]。

2.4.2腎毒性機制雷公藤主要損傷腎小管與腎間質，患者服用雷公藤及其制劑后，腎小管和腎間質會發生顯著的炎癥細胞浸潤，腎小管上皮明顯變性、壞死及萎縮[45]。大鼠給予雷公藤內酯醇后，腎臟中的死亡受體Fas及配體FasL表達顯著升高，此外，腎臟中的細胞色素C由線粒體轉入細胞后能夠激活細胞凋亡內源性通路，誘導細胞凋亡[46]。

2.4.3生殖毒性機制長期使用雷公藤會引起女性月經紊亂，甚至產生生殖毒性。研究表明雷公藤甲素能夠阻斷腺苷酸環化酶介導的孕激素合成酶以及孕激素相關調節蛋白的表達，進而減少孕激素的合成，導致生殖毒性[12]。雷公藤多苷能夠影響多種生殖相關基因的表達，導致雄性大鼠睪丸及附睪的質量降低，還可以上調caspase-3的表達，促進生精細胞的凋亡，使精子的數量及存活率降低[47]。

3 雷公藤毒性的減毒方法

雷公藤在臨床上應用廣泛，但毒副作用嚴重，故而從古代中醫開始到近代，關于雷公藤減毒作用的研究不斷取得新進展。雷公藤減毒方法包括炮制加工減毒、藥物配伍減毒以及改變給藥途徑或劑型減毒等方法。

我國中醫對雷公藤的毒性早有認識，發明了凈制法、煮法、炙法等炮制方法，均能顯著降低其毒性[48]。近年來有學者利用根霉菌和曲霉菌對雷公藤進行生物轉化，經轉化后能夠產生脫毒持效作用[49]。此外，采用雙向固體發酵技術對雷公藤進行真菌發酵能夠顯著降低肝毒性，并且增加療效[50]。

近年來，雷公藤被開發成為定時釋藥凝膠微丸、胃漂浮緩釋制劑、納米乳、微乳凝膠劑等多種新劑型[51]。雷公藤紅素固體分散體以及胃漂浮緩釋制劑均能達到慢速穩定釋藥的效果，避免局部藥物濃度過高對消化道的刺激[52-53]。此外，將口服的雷公藤多苷片改良為穴位貼敷劑用于治療類風濕關節炎，不僅降低給藥劑量，同時能夠減少消化系統不良反應發生率[54]。

雷公藤分別與三七、青風藤等配伍時，能夠影響CYP酶系統，調節雷公藤的體內代謝過程，降低雷公藤的肝毒性[55]。中藥材虎杖的根莖提取物白藜蘆具有卵巢保護作用，與雷公藤甲素聯用時可部分拮抗其導致的卵巢損傷[56]。

4 結束語

雷公藤具有多種藥理活性，在臨床上應用廣泛，但其毒副反應嚴重，一定程度上限制其應用。近年來，隨著人們對雷公藤毒性的重視，開發了一系列減毒策略，但其毒副反應尚未完全得到解決。

雷公藤的活性成分同時也是其毒性產生的物質基礎，加之臨床上個體差異的存在，使得雷公藤成為毒副作用發生率最高的中藥之一。加工炮制、結構修飾、改變劑型有望成為解決雷公藤毒性困擾的主要策略。在中醫辨證施治理論指導下，通過規范雷公藤臨床用藥處方，普及雷公藤毒性的相關知識，可減少因臨床不合理用藥而造成的不良反應事件發生。