睡眠呼吸障礙對妊娠婦女母嬰結局影響的研究進展

譚慧文 劉奕姝 曾尹 肖莉

1中國醫科大學附屬盛京醫院呼吸與危重癥醫學科,沈陽110004;2中國醫科大學附屬盛京醫院睡眠醫學中心,沈陽110004

睡眠呼吸障礙是一類與睡眠有關的呼吸障礙,包括阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停、睡眠相關肺泡低通氣和睡眠相關低氧血癥,其中以阻塞性睡眠呼吸暫停最常見。OSAHS是以睡眠過程中由于上氣道阻塞引起反復、頻繁發生呼吸暫停和低通氣為特點的睡眠呼吸障礙性疾病,容易導致低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂、交感神經活動增強,長期可導致呼吸、循環、代謝等多系統損害[1]。妊娠期是從末次月經的第1日開始計算,約為280 d (40周),臨床上分為3個時期:妊娠未達14周稱為早期妊娠,第14～27+6周稱為中期妊娠,第28 周及其以后稱為晚期妊娠。研究已經顯示,妊娠期睡眠呼吸紊亂疾病 (主要是OSAHS)的患病率逐年上升,并且與母體及胎、嬰兒妊娠結局相關[1-4]。但是由于妊娠期OSAHS的臨床表現不典型,篩查效果欠佳,因此臨床上存在對妊娠期OSAHS的低估或診斷不足。

1 概述

在女性群體中,OSAHS的患病率為4%[5]。國外研究顯示,妊娠期OSAHS的總體患病率為10%～32%,歐洲地區妊娠期OSAHS 的患病率為5%,美洲地區妊娠期OSAHS的患病率為20%,提示妊娠期OSAHS的患病率具有地域差異[6]。我國妊娠期OSAHS的患病率為32.8%,其中妊娠晚期OSAHS患病率高于妊娠中期 (38.13% 比24.22%),提示妊娠期OSAHS的患病率隨著孕周延長而逐漸增加[7]。除此之外,妊娠期體質量增加、頸圍增大也會導致妊娠婦女更容易產生OSAHS。

妊娠期OSAHS患病率升高與妊娠期特有的生理改變是密不可分的。首先,妊娠期雌、孕激素水平上升會促進OSAHS發生。在雌激素的作用下,上呼吸道黏膜發生充血、水腫,鼻腔和咽腔的橫截面積縮小,誘發呼吸暫停和/或低通氣[8]。改良Mallampati分級是臨床上評估口咽部軟組織狹窄程度的常用方法,分為1～4級,級別越高,表示口咽部狹窄程度越嚴重。研究表明,與Mallampati 1級的孕婦相比,Mallampati 2/3級和4級的孕婦OSAHS患病率更高[9]。孕激素不僅能通過增強呼吸中樞的化學敏感性而增加通氣驅動,還可以增強頦舌肌的活性以擴張上呼吸道內徑,導致通氣過度、功能殘氣量下降、肺泡動脈氧梯度減低、氧合血紅蛋白解離曲線右移[8]。雌、孕激素既相互拮抗,又相互協調,雌、孕激素水平的變化和相互作用的平衡對孕婦是否發生OSAHS意義重大。妊娠期另一大特點是呼吸系統的機械性適應性改變。子宮在妊娠期進行性增大,引起腹腔壓力增加,橫膈上移 (最大上移幅度可達4 cm),導致殘氣量和補呼氣量減少,功能殘氣量下降,影響肺泡體積,產生低氧血癥。所以,孕婦可能在睡眠低通氣期間更早發生低氧血癥[10]。所以,相對于非妊娠期婦女,妊娠婦女存在特殊生理改變,OSAHS 的患病率會更高。

2 妊娠期OSAHS對母體妊娠結局的影響

2·1 妊娠期OSAHS與妊娠期高血壓疾病

2·1·1 妊娠期OSAHS與妊娠期高血壓疾病的關系 妊娠期高血壓疾病是妊娠與高血壓并存的一類疾病,包括妊娠期高血壓、先兆子癇、子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓并發子癇前期,妊娠期高血壓疾病是造成母嬰死亡和發病的原因之一,其中最常見的形式是先兆子癇。一項大型前瞻性隊列研究顯示,相對于無OSAHS的孕婦,患OSAHS的孕婦出現妊娠期高血壓和先兆子癇的風險更高,而且呼吸暫停指數 (apnea hypopnea index,AHI)還與高血壓疾病之間存在正向的暴露-反應關系[3]。楊琳等[11]還指出AHI 每上升10 次/h,產前血壓約上升8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。同時,與健康孕婦相比,伴妊娠期高血壓疾病的孕婦發生OSAHS的概率也更高 (19% 比41%)[12]。從這些研究中可以看出妊娠期OSAHS 與妊娠期高血壓疾病之間可能存在相互作用。

2·1·2 妊娠期高血壓疾病可能的發病機制 近年來,隨著對OSAHS合并妊娠期高血壓疾病認識的深入,越來越多的學者開始探究OSAHS在妊娠期高血壓疾病的病理生理過程中的作用。OSAHS所導致的長期的慢性間歇性缺氧可能誘發胎盤滋養細胞侵襲能力異常和子宮螺旋小動脈重塑障礙,引起胎盤灌注降低并釋放生物活性因子,導致促血管生成因子與抗血管生成因子之間的不平衡。胎盤生長因子 (placental growth factor,PLGF)和可溶性的酪氨酸激酶1 (soluble fms-like tyrosine 1,s-flt-1)均是由胎盤分泌的具有調節血管功能的標記物,前者主要促進血管舒張,后者主要導致血管收縮,可以作為先兆子癇的標志物。研究表明,與無OSAHS的孕婦相比,妊娠期OSAHS患者的s-flt-1/PLGF更高,更容易出現先兆子癇[13]。此外,機體在間歇性缺氧狀態下會產生周期性復氧,促進活性氧的產生。活性氧狀態不穩定,容易引起過度的氧化應激反應,導致細胞損傷,促進妊娠期高血壓疾病的發生[14]。

2·2 妊娠期OSAHS與妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus,GDM)

2·2·1 妊娠期OSAHS與GDM 的關系 GDM 是指妊娠前糖代謝正常,隨著妊娠才出現的糖尿病。GDM 是妊娠期間常見的代謝性疾病,全球患病率5%～8%[15],我國患病率為13%,呈逐年增加趨勢[16]。據統計,GDM 增加子代和母體患代謝性疾病、心血管疾病以及不良妊娠結局的風險,增加醫療系統和經濟的負擔[2]。

健康的睡眠是維持血糖平衡的重要因素。最近的研究發現,妊娠期OSAHS 與GDM 發病顯著相關 (OR =4.71,95%CI:1.05～21.04)[2],而且OSAHS的嚴重程度與空腹血糖、胰島素抵抗和胰島β細胞功能相關,與糖化血紅蛋白無關[17]。然而,按國家、研究設計進行分層后發現,妊娠期OSAHS與GDM 的相關性在針對亞洲人群的研究 (OR =1.17,95%CI:0.42～3.27)、前瞻性研究 (OR =1.20,95%CI:0.93～1.53)中并不顯著[18]。對于這種不同的研究結論,有學者推測可能是肥胖作為重要的混雜因素影響了研究結果[2]。美國的流行病學調查顯示,60%的育齡婦女存在超重或肥胖,而伴有肥胖的妊娠期OSAHS患者的GDM 發生率明顯升高[2,19]。因此,對肥胖等混雜因素的統計學處理在妊娠期OSAHS患者的研究中相當重要。

有趣的是,部分學者在GDM 對OSAHS 的影響方面也做了研究。數據表明,22% 的GDM 患者可能出現OSAHS,其中15% 存在輕度OSAHS,7% 存在中度OSAHS[2]。對GDM 患者的后代進行長達25 年的隨訪,結果顯示,GDM 患者的后代與無GDM 的后代相比,二者在常見呼吸系統疾病住院率方面差異無統計學意義 (包括哮喘、肺炎、肺氣腫、胸膜疾病等),但GDM 患者的后代因為 OSAHS 相關疾病住院率增高 (OR =1.88,95%CI:1.07～3.23),利用COX 風險回歸模型進行亞組分析提示孕婦GDM 與后代OSAHS 具有獨立相關性(OR =1.26,95%CI:1.02～1.55,P =0.036)[20]。由此可見,OSAHS與GDM 是相互影響的,目前需要更多基于人口學的大規模研究進行進一步探索。

2·2·2 GDM 可能的發病機制 OSAHS導致GDM 可能與夜間反復間歇性低氧、交感神經過度激活以及炎癥反應有關。間歇性低氧是OSAHS的主要病理特征。有動物模型發現,大鼠處于連續30 d的慢性間歇性缺氧環境會損害胰島β細胞功能,導致基礎胰島素分泌增多、胰島素抵抗、胰島素分泌功能受損,血糖升高[21]。這種反應在妊娠期OSAHS患者中主要體現為氧減指數與空腹血糖、胰島素抵抗和β細胞功能顯著相關[17]。

健康成年人在睡眠期間的交感神經活性比覺醒時更低。相比之下,OSAHS患者在覺醒和睡眠期間都表現出更高的交感神經活性。在交感神經激活的過程中釋放腎上腺素、皮質醇觸發葡萄糖水平的增加,并減弱胰島素分泌功能[22]。一項關于GDM 的橫斷面研究顯示[23],GDM 合并OSAHS的患者的唾液皮質醇晝夜節律正常,但皮質醇喚醒反應減弱;雖然低氧血癥似乎與皮質醇喚醒反應的減弱有關,但不能完全解釋OSAHS與GDM 的關系。

炎癥反應也促進了GDM 的發生。Bouloukaki等[24]比較健康對照、輕度、中度及重度OSAHS患者的炎癥指標含量,發現超敏C反應蛋白、纖維蛋白原和尿酸在各組間差異均有統計學意義,提示炎癥標記物與OSAHS嚴重程度獨立相關。女性在妊娠狀態下會產生動態的且具有高度可調節性的炎癥反應,但在胰島β細胞的調節下,這種炎癥反應不僅不會損害胰島功能,還有利于胎兒生長[25]。當孕婦出現OSAHS,炎癥反應加重,超過胰島β細胞的調節能力時,可能導致GDM 的發生。

3 妊娠期OSAHS對胎、嬰兒妊娠結局的影響

3·1 妊娠期OSAHS與胎、嬰兒妊娠結局的關系 妊娠期OSAHS不僅與孕婦自身的多種圍產期不良結局相關,還與胎、嬰兒的妊娠結局相關。一項基于人群的大型隊列研究結果提示,妊娠期OSAHS 與早產 (OR =1.50,95%CI:1.21～1.84)、5 分鐘Apgar<7 分 (OR =1.60,95%CI:1.07～2.38)、進入新生兒重癥監護室/特別護理所 (OR =1.26,95%CI:1.11～1.44)、大于胎齡兒 (OR =1.27,95%CI:1.04～1.55)顯著相關,與圍產期胎兒死亡 (OR =1.73,95%CI:0.92～3.25)、小于胎齡兒 (OR =0.81,95%CI:0.61～1.08)無關[4]。妊娠期OSAHS不會對新生兒和嬰兒運動神經發育產生影響,但可能會影響1 歲時的社會功能發育[26]。然而,Telerant等[27]在妊娠晚期非肥胖孕婦 [體質量指數(body mass index,BMI)≤30 kg/m2]中進行研究提示,與對照組相比,妊娠期OSAHS患者的新生兒出生身長和三頭肌厚度明顯更高,大于胎齡兒的新生兒比例更高 (8%比28%),其中輕度OSAHS孕婦分娩的新生兒出生體質量百分比高于非OSAHS組的新生兒 (72% 比57%),提示妊娠晚期的OSAHS (即使是輕度)可能促進胎兒生長,反應了胎兒對OSAHS造成的宮內缺氧有強大的適應能力。

3·2 妊娠期OSAHS對胎、嬰兒妊娠結局影響的機制 目前,對妊娠期OSAHS 與胎、嬰兒結局相關的機制不明,主要考慮可能與胎盤缺氧、間歇性低氧和炎癥反應有關。有臨床研究發現,妊娠期暴露于OSAHS 的胎盤組織中Normoblasts細胞 (一種對胎盤缺氧有提示意義的細胞)和碳酸酐酶Ⅸ (一種提示缺氧的標志物)免疫反應性增加,表明存在胎盤缺氧[28]。Chen等[29]將受孕3～19 d的大鼠暴露在間歇性低氧環境中 (氧含量為4%～5%,每次1 min,每天持續8 h)來模擬妊娠期OSAHS患者所處的間歇期低氧狀態,在仔鼠出生后的第8周完善身體測量及心血管功能方面指標測定,結果顯示,與對照組 (暴露于空氣中的大鼠)相比,實驗組仔鼠體質量和脛骨長度更小,雄性仔鼠脂質過氧化物含量更高,提示妊娠期間歇性缺氧可能導致后代生長受限、氧化應激增強。除此之外,還有研究表明IL-6、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白水平等炎癥因子的增加與早產有關[30],因此推測OSAHS誘導的炎癥反應可能在妊娠期OSAHS與胎兒不良妊娠結局之間提供了一條生物學通路。在大多數體細胞中,端粒會隨著年齡的增長而逐漸縮短,可以作為衰老的生物標志。有研究提示,妊娠期間暴露于OSAHS的胎兒端粒長度縮短。由于端粒長度縮短與癌癥和心血管疾病等與年齡有關的疾病相關,所以有必要對于在妊娠期暴露于OSAHS的胎兒出生后進行長期隨訪[31]。

4 妊娠期OSAHS的篩查

整夜多導睡眠監測是診斷OSAHS的金標準,但實際上,孕婦到睡眠中心進行多導睡眠監測檢查有諸多不便;妊娠期OSAHS患者通常表現為疲倦、日間嗜睡、頭痛,甚至抑郁,而不是典型的睡眠打鼾,導致臨床診斷不足[8]。因此,找到能夠對妊娠期OSAHS進行準確、快速、簡便且廉價的篩查方法尤為重要。初篩便攜式診斷儀目前已經廣泛應用于妊娠群體中[12]。但是Epworth 嗜睡量表、Stop-Bang問卷、柏林問卷等在妊娠人群中的篩查能力較差[8]。在妊娠期,Epworth嗜睡量表篩查OSAHS 的敏感度和特異度分別為0.44和0.62;柏林問卷的敏感度和特異度分別為0.66和0.62。除此之外,也有學者通過結合人口學特點、上氣道解剖學指標建立模型來預測孕婦患OSAHS的風險,一項針對非裔美國人提出的BATE 模型(BMI,Age and Tongue Enlargement)篩查效能良好。在妊娠早期,BATE 模型的敏感度為76.9%,特異度為81.5%;在妊娠晚期,BATE 模型的敏感度為76.2%,特異度為81.8%[32]。

5 妊娠期OSAHS的治療

由于妊娠期OSAHS的患病率逐年升高,并且妊娠期OSAHS還可能與不良妊娠結局相關,所以,對妊娠期OSAHS的早期識別和有效治療非常重要,需要聯合睡眠、婦產、內分泌、耳鼻喉等醫師制訂多學科的個體化治療方案。

5·1 體位治療 在妊娠期,當孕婦處于仰臥或右側臥位時,胎兒活動減少;左側臥位時,胎兒運動增加、胎心率變異性改善[33]。與平臥位相比,睡眠體位上升45°后,AHI改善87%,而且不影響睡眠質量與睡眠結構,提示45°抬高體位是治療妊娠期OSAHS的有效方法[34]。

5·2 持續氣道正壓通氣 (continuous positive airway pressure,CPAP)治療 在普通成人OSAHS 患者中,CPAP 是最常用的治療方法。在妊娠期OSAHS 群體中,大樣本的CPAP 治療數據缺乏,但有小樣本研究顯示CPAP治療可能改善病情、逆轉一些不良事件[35]。一項隨機對照研究提示[36],在妊娠期OSAHS合并GDM 的患者中,依從性良好 (在70%的睡眠時間中接受CPAP 治療,且每晚治療時間>4 h)的患者接受連續2周的CPAP治療能改善胰島素分泌。但是,也有學者并沒有發現CPAP 對血壓、炎癥標志物有改善作用[37]。分娩以后,雌、孕激素水平下降、腹腔壓力減低,OSAHS的病情可能得到改善,此時的CPAP治療方案可能需要結合患者實際情況重新調整。由于這些研究樣本量較少,無法代表CPAP 治療在妊娠期OSAHS群體中的真正療效以及對妊娠結局的影響。因此,需要更多的基于人口學的大樣本大規模研究進行探索。

5·3 其他治療方法 口腔矯治器是一種通過向前拉伸下頜來保持氣道開放的裝置。但是,孕婦體質量和上呼吸道的改變會影響口腔矯治器的舒適度及療效,導致口腔矯治器配型次數增多,因此該療法的臨床可行性差[38]。

考慮到妊娠期的特殊性,妊娠期OSAHS患者一般不考慮各種外科手術及減重治療。

6 小結與展望

由于妊娠期OSAHS患病率逐年上升,臨床表現不典型,缺乏有效的篩查工具,臨床上存在診斷不足。妊娠期OSAHS可能與母嬰妊娠結局相關,但具體機制不詳。小樣本研究提示CPAP治療可能改善妊娠期OSAHS的嚴重程度,扭轉不良妊娠結局。所以,目前需要在OSAHS與妊娠期高血壓疾病、GDM 的相互作用機制、OSAHS對母嬰妊娠結局的影響途徑、CPAP 療效等方面開展更多大規模多中心的研究。OSAHS的發生及其并發的各種不良結局是基因多態性和環境交互作用的結果[39]。目前對妊娠期OSAHS的研究多集中在探索環境與OSAHS發生、發展、干預、預后的關系,對蛋白組學、基因組學等方面的隊列研究較少,這可能成為一個新的挑戰。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突