雄激素受體信號通路與乳腺癌關系的研究進展

張換，毛大華

(貴州醫科大學，貴陽 550025)

乳腺惡性腫瘤發生于乳腺的不同組織，主要包括上皮來源乳腺癌和間葉組織來源肉瘤，是各種原發乳腺惡性腫瘤的總稱。乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤之一，具有較高的特異性。尼杰[1]研究認為，乳腺癌發病率升高與長期暴露于高性激素環境有關。但女性體內不僅有雌性激素，也有雄性激素，特別是絕經期的女性，雌激素大量減少，而雄激素水平卻并無顯著變化，或僅少量減少。研究發現，雄性疾病可有效促進乳腺癌形成并加速疾病進展，根據雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progestrone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)2以及Ki67的表達水平不同可將乳腺癌分為Luminal A型、HER2過表達型、Luminal B型、基底樣型和三陰性乳腺癌[2]。其中，雄激素受體(androgen receptor，AR)、PR和ER均為類固醇受體家族，在乳腺癌中高表達，已成為乳腺癌疾病診斷的重要指標[3]。深入研究AR信號通路不僅可反映疾病嚴重程度[4]，還可為乳腺癌疾病治療提供思路。現就AR信號通路與乳腺癌關系的研究進展予以綜述。

1 AR概述

AR是核受體超家族成員，主要存在于靶細胞核內，屬于類固醇受體。孫向潔等[3]研究提出，ER為腎上腺受體與類固醇受體的原始形態，PR主要起源于ER的復制和分化，ER則來源于PR。人體內AR基因定位于X染色體長臂，內含8個外顯子和7個內顯子，長度為90 kb，編碼918個氨基酸；AR分為不同的功能結合域，包括低保守氨基端結構域和高保守DNA結構域等，不同結構域具有不同的功能，AR調節轉錄活化主要通過N端和C端兩個不同結構域完成[5]。AR主要通過N端和C端兩個不同結構完成調節和轉錄，當配體缺乏時，AR主要分布于細胞質內，且與熱激蛋白結合失活；當配體存在時，AR則會與熱激蛋白解離并釋放配體結合域；當發生二聚化時，AR則進入細胞核并與DNA上的AR反應，發揮侵襲作用[6]。閻語等[7]認為，乳腺癌患者的AR總體表達率為77%，最高表達率為91%，最低表達率為32%，且最低表達主要發生于三陰性乳腺癌患者。AR信號通路會受到ER和HER2等因素影響，呈現不同的增殖效應。

2 AR與各類型乳腺癌中的信號通路

2.1AR與ER+亞型信號通路 AR和ER可共同表達于乳腺癌細胞內，乳腺癌細胞內有兩個不同受體，即ERα和ERβ，其中ERα自身有促增殖效應，ERβ則有抑制增殖作用。楊驍和李靖若[8]研究發現，AR可有效抑制ER介導的增殖效應，AR激動劑通過激活AR有效抑制ER介導的ER+/AR+乳腺癌細胞增殖。陳天天等[9]指出，AR的主要作用機制是通過提升ERβ水平控制ERα水平。而ERβ則通過與ERα共同轉錄因子結合，達到控制增殖基因轉錄的目的。王展梅等[10]認為，雄激素可通過控制ERβ啟動因子轉錄點，控制ER反應元件水平。在對AR、ERa的基因分析研究中發現，AR與ERa有共同基因，在兩者結合點處存在相同DNA區域[11]。采用免疫組織化學法研究發現，AR與ER為相互作用關系，當AR/ER≥2時，局部晚期乳腺癌患者治療的耐藥性增加，生存率降低[12]。

有研究發現，應用芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者，可通過降低激素受體陽性率有效控制乳腺癌復發風險，改善患者預后，但在疾病治療過程中，約40%的絕經狀態乳腺癌患者會出現耐藥性，導致復發率升高[13]。動物模型研究發現，恩雜魯胺也可實現雌二醇介導控制，恩雜魯胺的療效與他莫昔芬相似[14]。有研究指出，AR與ERα間具有協同作用，拮抗AR可降低ER活性，同時在拮抗ER過程中也可抑制AR活性，原因可能為激活AR后可導致ER介導轉錄程序向AR介導轉錄，從而拮抗AR，有效調整ER+乳腺癌患者的內分泌功能[15]。

2.2AR與HER2過表達亞型信號通路 AR與HER2間具有相互作用，AR激活后可有效提高HER2信使RNA的表達。有數據證實，AR與HER2過表達亞型信號之間存在正反饋調節作用，AR激活后可有效提高HER2表達，進而促進胞外信號調節激酶磷酸化，而胞外信號調節激酶則會反向刺激AR[16]。陸翔和陳彩萍[17]提出，AR可通過Wnt/β聯蛋白信號通路激活HER3，從而間接激活HER2，有效促進腫瘤細胞增殖。龐興玲等[18]研究顯示，AR與HER2之間存在相互協同作用。恩雜魯胺可有效控制HER2/HER3磷酸化，同時也可提高HER2拮抗劑曲妥珠單抗的療效，且20%的浸潤性乳腺癌患者會出現HER2基因擴增現象，其中49%腫瘤組織表現為ERα+[19]。

2.3AR與三陰性乳腺癌亞型信號通路 三陰性乳腺癌作為侵襲性乳腺癌亞型自身并不表達ER、PR和HER2，且目前尚無有效的三陰性乳腺癌靶向治療方式。與其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌患者的發病年齡較早且侵襲性較強，40歲以下女性更為常見，癌細胞轉移時間快[20]。張惠美等[21]提出，依據基因表達譜可將三陰性乳腺癌分為6個亞型，其中LAR型三陰性乳腺癌患者的AR表達最高，且療效最差。王麗等[6]研究顯示，AR在ER-和ER+乳腺癌發生發展中的生物學功能存在顯著差異，與ER-/AR+乳腺癌患者相比，ER+/AR+乳腺癌患者的預后更好。張興洋等[22]研究發現，AR在乳腺癌中廣泛表達，但AR表達與不同亞型乳腺癌之間的關系目前尚未明確。

對數據綜合分析后發現，除與亞型信號通路和統計因素相關外，三陰性乳腺癌還可能與以下因素有關，①AR檢測時的差異性，不同實驗室檢測AR的環境、抗體種類并不相同，且操作技術也存在一定偏差，對染色結果采用人工肉眼判讀時也會出現一定偏差；②腫瘤異質性，在相同患者乳腺癌切除標本中，不同區域的腫瘤組織會呈現出不同免疫表現形式；③研究對象存在較大差異，在乳腺癌研究對象挑選過程中，尤其是三陰性乳腺癌，不同實驗室對于不同信號陰性判讀存在誤差；④AR信號通路自身較為復雜，AR屬于配體依賴反式轉錄調節蛋白，僅通過受體表達狀況來判定HER2過表達型乳腺癌和三陰性乳腺癌對患者預后的影響有限，配體狀況也存在各種干擾因素[23]。此外，其他一些信號通路和細胞因子對AR下游信號活性也存在潛在影響，主要包括磷脂酰肌醇-3-激酶、促分裂原活化的蛋白激酶、胞外信號調節激酶等細胞周期調節因子。三陰性乳腺癌患者磷脂酰肌醇-3-激酶基因突變概率最高，在雙氫睪酮刺激下，AR+、三陰性乳腺癌信號通路活性增加，且不同類型信號通路、信號因子通過與AR下游信號通路的調節作用也可引發不同類型基因突變[24]。

3 AR與乳腺癌疾病預后的關系

AR+表明乳腺癌患者預后相對較好。有數據證實，AR+乳腺癌患者5年生存率約為71%，AR-乳腺癌患者的5年生存率相對較低，約為50%[17]。AR+乳腺癌患者5年內局部復發率最高為22%，AR-乳腺癌患者5年內局部復發率平均為52%，多數AR+乳腺癌患者可生存4年，AR-乳腺癌患者的生存時間約為3.02年[25]。吳晶晶等[26]研究發現，AR+乳腺癌患者的5年無病生存率較高，總生存期也較長。尼杰等[27]對乳腺癌患者進行跟蹤分析發現，AR+是乳腺癌患者生存期的重要指標。尼杰和只向成[28]發現，AR表達和HER2過表達均無法有效預測乳腺癌患者的生存期，多因素分析結果顯示，腫瘤大小和淋巴結轉移也會影響HER2過表達。張成帥等[29]認為，AR與三陰性乳腺癌患者的預后無相關性。綜上可知，AR與乳腺癌關系密切，AR+表明患者生存期相對較長，且患者二次復發的概率也相對較低；另外，AR也可能與三陰性乳腺癌無相關性，但仍需未來進一步研究證實。

4 AR治療乳腺癌疾病的方式

4.1AR靶向治療 比卡魯胺屬于首代非甾體AR拮抗劑，臨床主要用于前列腺癌的治療，也可用于乳腺癌的治療。張敬平等[30]采用比卡魯胺治療ER-或PR-轉移性乳腺癌患者，結果發現AR表達率為12%，且患者病情穩定6個月以上。比卡魯胺和恩雜魯胺均屬于新型AR拮抗劑，但具體作用機制存在較大差異，應用比卡魯胺治療時，AR可直接潛入細胞核，而應用恩雜魯胺治療則可降低AR核定位。Schwartzberg等[31]通過對比AR拮抗劑聯合內分泌治療乳腺癌的療效，發現恩雜魯胺、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群均可有效治療乳腺癌。恩雜魯胺為細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)3A4強力誘導劑，不僅可提高芳香化酶抑制劑代謝，還可為疾病治療提供新思路。由于三陰性乳腺癌患者缺乏明確靶位，且治療手段相對較少，同時考慮到AR在三陰性乳腺癌中有一定表達，可有效促使三陰性乳腺癌細胞增殖，因此AR有望成為腫瘤潛在治療靶點。目前，AR制劑已被應用于三陰性乳腺癌患者的治療中，且具有一定療效。研究證實，恩扎魯胺、比卡魯胺等AR抑制劑在控制腫瘤細胞增殖以及緩解慢性腫瘤發展過程中均具有重要作用[32]。

比卡魯胺可通過與AR結合有效控制雄激素水平，進而促使腫瘤細胞死亡。Ni等[33]研究發現，比卡魯胺可抑制AR+、ER-、HER2-的癌細胞生長，還可抑制動物模型乳腺腫瘤的生長，促進細胞死亡，因此，AR拮抗劑治療乳腺癌效果顯著。賈海全等[34]研究指出，AR+的轉移性乳腺癌患者接受細胞毒性化療治療4個月后，疾病幾乎完全緩解，無腫瘤狀態至少可保持12個月。

恩扎魯胺可有效改善晚期AR+乳腺癌患者的預后。體外細胞實驗證明，恩雜魯胺可抑制AR+乳腺癌患者細胞增殖，有效控制三陰性乳腺癌細胞[35]。AR常見的變異體為V7，V7是活性較高的抵抗性激素去勢轉錄因子，應用恩扎魯胺治療可導致乳腺癌患者的AR-V7水平升高，進而導致患者的療效更差，這也是獲得性抗雄激素治療耐藥的機制[36]。

4.2雄激素合成抑制劑治療 CYPC17是雄激素重要的合成酶，而阿比特龍是CYPC17抑制劑，可有效控制雌激素和雄激素的合成，進而降低乳腺癌治療時患者的耐藥性。對比阿比特龍療效的Ⅱ期臨床試驗結果發現，1例患者完全緩解，5例患者病情基本穩定，患者中位無進展生存期約為2.8個月[37]。同時，Ⅱ期臨床試驗研究發現，當阿比特龍分別聯合依西美坦、潑尼松治療乳腺癌時，兩組患者的生存期比較差異無統計學意義，但聯合用藥后患者的孕激素水平均顯著升高[38]。CYP17是參與雌激素合成代謝的關鍵酶，在其5編碼區存在著T→C的多態位點，即rs743572多態位點，rs743572多態性位點的存在可影響CYP17基因的轉錄，從而影響體內雌激素水平，因此與乳腺癌的發生密切相關[39]。阿比特龍可抑制動物模型中CYP17A1的活性，從而降低垂體切除的雌性大鼠和猴子血清雌二醇的濃度，提示AR在激素依賴性乳腺癌中可能也起作用[40]。

4.3其他抗AR藥物治療 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路是重要的促增殖信號通路。彭佳等[41]研究發現，依維莫司與恩雜魯胺聯合治療可協同抑制細胞增殖，而曲妥珠單抗與依維莫司聯合治療也可有效控制HER2過表達小鼠移植瘤細胞增殖。與聯合兩種及以上藥物治療相比，單一藥物治療三陰性乳腺癌Ⅰ期患者的療效更差[28-29]。熱激蛋白90屬于分子伴侶，可通過維持AR配體親和力，達到與特定配體結合的目的。向泓雨等[42]提出，HER2過表達亞型對于強效熱激蛋白90抑制劑ganetespib較敏感，可有效降低其對HER2過表達乳腺癌細胞的活性，因此依維莫司等可有效提高療效。也有研究認為，目前各種抗AR治療藥物作用有限，需尋找新的研究方向[23]。

5 小 結

近年來關于乳腺癌疾病治療的研究逐漸增多，同時研究深度也不斷提升，尤其對于乳腺癌的疾病治療和診斷，各個領域也均取得了一定研究成果。AR在乳腺癌內有較高表達，同時也與乳腺癌患者預后效果密切相關，為乳腺癌潛在的治療靶點。明確AR與三陰性乳腺癌亞型信號通路、HER2過表達亞型信號通路、ER+亞型信號通路等不同通路的關系，可為乳腺癌患者疾病的治療提供指導。同時，AR靶向治療、雄激素合成抑制劑治療、多種藥物聯合治療時均可有效提高乳腺癌疾病治療的效果。隨著研究的進展，人們對乳腺癌的發病機制有了更深入的了解，對AR在乳腺癌中的作用認識也更廣泛，但AR在乳腺癌發生中的具體機制尚未完全闡明，還有待進一步深入研究。