復雜區域疼痛綜合征藥物治療的研究進展

薛婷婷，陳永權

(皖南醫學院弋磯山醫院麻醉科，安徽 蕪湖 241000)

復雜區域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)是指一種繼發于意外損傷、醫源性損傷或全身性疾病后出現的以嚴重頑固性、多變性疼痛，營養不良和功能障礙為特征的臨床綜合征[1-2]。國際疼痛研究協會根據潛在的致病因素將CRPS分為兩類：一類為反射性交感神經營養不良癥(CRPSⅠ)，另一類主要是神經損傷引起的灼性神經痛(CRPSⅡ)[3]。CRPS在歐洲的發病率約為每年1/50 000，以女性患者居多，發病率是男性的3倍[4]。CRPS的發病年齡大多在37～52歲[5]，少見于兒童及青少年，約有20%的CRPS患者會出現長達數年甚至持續終生的疼痛[6],導致生活質量嚴重下降。CRPS的發病機制復雜，外周炎癥、神經源性炎癥、中樞敏化等因素均參與疾病的發生[7]，另一方面由于臨床上與CRPS具有相似表現的疾病較多，如未發現的骨骼肌肉損傷、心血管疾病、區域性感染、風濕性疾病以及影響周圍神經或中樞神經系統的疾病，CRPS的診斷較為困難，因此該病的治療具有一定的挑戰性。國際指南建議對CRPS患者采用多模式治療方法，包括藥理學和非藥理學干預。CRPS應在診斷后盡早開始治療以預防嚴重并發癥，如慢性疼痛、關節攣縮、功能障礙以及社會和情感問題[8-9]。目前，針對CRPS的常用藥物包括非甾體抗炎藥、皮質類固醇、阿片類藥物、降鈣素類制劑、二膦酸鹽類藥物、抗驚厥藥、抗抑郁藥、麻醉類藥物、降壓藥、免疫球蛋白類及肉毒素類藥物等[10]。現就CRPS的藥物治療現狀及研究進展進行綜述，以期為臨床上CRPS患者治療的藥物選擇提供一定的參考。

1 非甾體抗炎藥

CRPS患者組織損傷后,初級傳入纖維通過釋放促炎介質,包括緩激肽、降鈣素基因相關肽、P物質、白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等增加痛覺感受器興奮性，從而導致外周敏化。非甾體抗炎藥廣泛應用于傷害性疼痛的早期階段，主要作用是抑制前列腺素和其他炎癥介質的釋放。但有研究提出，CRPS患者使用酮洛酸靜脈注射治療后疼痛癥狀幾乎沒有改善[11]。傳統的非甾體抗炎藥和選擇性環加氧酶抑制劑治療CRPS目前沒有可靠的證據支持，但有試驗提出，非甾體抗炎藥對神經病理性疼痛的療效與臨床實踐中推薦的用于治療神經病理性疼痛的藥物相當[12]。盡管目前支持使用非甾體抗炎藥的證據尚不充分，但英國初級和二級護理CRPS管理指南仍建議在手術中盡早使用非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚的止痛藥物，以減少持續的創傷相關疼痛[9]。由此可見，非甾體抗炎藥聯合使用對于CRPS的疼痛緩解具有不可忽視的作用。

2 皮質類固醇

在CRPS的發生發展過程中，炎癥和免疫反應起重要作用。與健康人群相比，CRPS患者血清腫瘤壞死因子-αⅠ型受體水平升高且普遍存在機械痛覺過敏[13]。在該種情況下，皮質類固醇對短期內有明顯炎癥的CRPS有作用。有試驗證明，受CRPS影響的腦卒中患者接受糖皮質激素治療后CRPS總體評分升高、日常功能活動有明顯改善[14]。此外，上肢創傷后的CRPS患者口服潑尼松治療后疼痛等臨床癥狀明顯減輕，且手握力及上肢功能明顯改善，患者創傷后3周的生活質量得到顯著提高。然而，當患者CRPS持續時間超過3個月，皮質類固醇的治療則無明顯作用，此類患者使用潑尼松治療疼痛無明顯改善[15]。此外，激素類藥物使用對機體免疫功能的相關不良反應不容忽視，故皮質類固醇更適用于CRPS的短期疼痛處理。

3 阿片類藥物

目前阿片類藥物治療CRPS的安全性仍存在爭議，長期大劑量使用阿片類藥物可能加重CRPS的癥狀，如痛覺過敏和痛覺超敏等[16-17]。研究表明，CRPS患者持續存在的外周炎癥可通過增強谷氨酸的釋放來激活脊髓內的N-甲基-D-天冬氨酸受體，進而激活中樞敏化的潛在機制[18]。有試驗表明，與單獨嗎啡治療相比，小劑量嗎啡協同金剛烷胺治療可明顯改善長期上肢CRPS患者的疼痛及消極情緒，該結果可與患者磁共振成像檢查呈現出的對側初級、次級軀體感覺皮質的激活減少等改變相關，說明嗎啡和金剛烷胺聯合作用可以影響疼痛感覺信息的相關辨別處理[19]。但使用阿片類藥物治療引起的頭暈、嗜睡和抑郁等相關不良反應也應引起廣泛關注[20]。英國關于創傷后CRPS手術治療的指南中仍推薦早期使用止痛藥，包括可待因、二氫可待因、曲馬多等，以減輕創傷導致的相關疼痛，促進患者恢復[21]。

4 降鈣素類制劑

降鈣素對于CRPS的治療也具有爭議性[22-23]。有研究證明，與安慰劑相比，降鈣素治療可明顯減輕CRPSⅠ患者肢體疼痛，增強患者的活動能力[24-25]。腦卒中合并CRPS時，肌內注射降鈣素也可減輕患者的疼痛，改善肩膀、手腕及手的運動能力。然而，由于支持降鈣素治療晚期CRPS的短期療效證據不足[22-23]，以及當前CRPSⅠ診斷標準尚不統一等限制[26]，臨床上降鈣素治療試驗的進行受到一定的影響。另外，鑒于相關研究提出長期使用降鈣素治療可能與骨質疏松癥患者罹患癌癥有潛在的聯系[27]，故該類藥物的療程最好控制在6周內。

5 二膦酸鹽類藥物

目前二膦酸鹽類藥物被普遍認為是治療CRPS的藥物，也是治療CRPSⅠ的首選藥物[28]。臨床上CRPS引起的炎性癥狀和體征與細胞因子、組胺、類花生酸的釋放增加以及由內皮細胞、免疫細胞[尤其是單核細胞(CD14+、CD16+)]和肥大細胞產生的蛋白酶的釋放增加等相關[29]，這些物質的釋放增加可增強部分結締組織的代謝反應，從而導致CRPS患者出現慢性疼痛、高熱及局部骨質疏松等表現[30-31]。二膦酸鹽類藥物可通過抑制巨噬細胞的活化、干擾促炎介質、調節神經生長因子的表達、調節微環境pH、減少破骨細胞活化引起的酸中毒等參與調節有害性炎癥的過程，因此該藥物具有潛在的鎮痛活性[32]。有研究發現，靜脈注射二膦酸鹽類藥物可顯著減輕CRPS患者的疼痛，提高其生活質量[33]。另外，有研究提出口服阿侖膦酸鹽治療下肢創傷后CRPS有效，可持續減輕患者的疼痛，降低尿Ⅰ型膠原交聯N端肽水平，并且提高患者的耐壓能力及關節靈活性[34]。靜脈注射帕米膦酸鈉及氯膦酸鹽也被證明對CRPS有效[35-36]。不同的二膦酸鹽類藥物在研究和臨床實踐中均被證實對CRPS有效，如奈利膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、帕米膦酸鹽和氯膦酸鹽[33-36]，以上藥物均有短期的鎮痛作用，且未見嚴重的不良反應[37]。然而臨床上對于二膦酸鹽類藥物的具體類型和劑量仍沒有統一的標準[28]。另一方面，二膦酸鹽類藥物治療可引起一些急性期胃腸道反應等不良反應，尤其是口服此類藥物治療的患者易出現食管炎。骨轉移癌等需長期或大劑量服用二膦酸鹽類藥物的患者臨床可出現下頜骨壞死及非典型骨折等較嚴重的不良反應。但這些表現與CRPS的治療關系不大，故該類藥物對CRPS的治療仍具有一定的臨床意義。

6 抗驚厥藥物及抗抑郁藥物

抗驚厥藥物與抗抑郁藥物常被推薦用于治療神經病理性疼痛綜合征，對CRPS治療的相關證據仍不充分。由于慢性疼痛與心境障礙有多個相同的病理生理通路，有研究認為抗抑郁藥物，尤其是三環類抗抑郁藥和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑可能對CRPS的治療有效[38]。有試驗證實，加巴噴丁可顯著減輕CRPS患者肢體的疼痛與感覺障礙[39-40]，另有研究表明口服阿米替林或加巴噴丁可明顯減輕CRPS或神經病理性疼痛兒童的疼痛癥狀，改善其睡眠障礙，且無明顯不良反應[41]。此外，該類藥物的使用從CRPS的整體治療方案層面加入了一定的心理干預治療，因此臨床上對已有明顯負面情緒的CRPS患者可優先考慮使用此類藥物。

7 麻醉藥

靜脈麻醉藥是最早用于治療CRPSⅠ的藥物之一。臨床試驗發現靜脈注射利多卡因可提高CRPS患者的痛閾，但會引起輕度頭痛[42]。N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑——氯胺酮，是目前研究最多的用于CRPS治療的麻醉藥物之一。已有試驗證明，連續靜脈注射氯胺酮可減輕患者的疼痛，但無肢體功能上的改善，且患者出現惡心、嘔吐、幻覺等不良反應的可能性增加[43]。另外，長期服用氯胺酮的患者出現執行功能受損等認知功能障礙的可能性也會增加[44]。為了減少氯胺酮不良反應的發生，增加安全性，目前有較多試驗正在研究通過口服GLXY-13和AV-101分子阻止谷氨酸或甘氨酸與N-甲基-D-天冬氨酸受體結合，抑制離子通道打開，從而避免患者產生幻覺與躁動[45]。

8 降壓藥物

降壓藥參與調節一些與交感神經功能及血管張力相關的通路，這些通路與交感傳入耦合后與CRPS的臨床表現有關。研究表明CRPS與交感神經系統存在一定的聯系[46]，CRPSⅠ型曾被命名為反射性交感神經營養不良癥，CRPS患者的皮膚溫度和顏色的改變等可能與交感神經系統功能失調相關，可出現皮溫升高等陽性表現，也可出現皮溫下降的陰性癥狀[47-48]。此外，臨床試驗已經證明交感神經切除術可緩解部分CRPS患者的疼痛[49-50]。有研究提出口服硝苯地平或酚芐明對早期及慢性階段CRPS均有效，但會增加頭痛(硝苯地平)、胃腸道不適、直立性眩暈和男性陽痿(酚芐明)的風險[51]，故此類藥物用于緩解疼痛的劑量應引起關注，安全性原則不可忽視。將可樂定局部用于CRPS患者存在痛覺過敏的皮膚，可有效改善該處皮膚機械和熱痛覺過敏，此外，對于皮內注射去甲腎上腺素的CRPS患者，可樂定也可減輕注射部位的痛覺過敏[52]。

9 免疫球蛋白類藥物

免疫球蛋白類制劑可治療與不明原因疼痛相關的低丙球蛋白血癥，因此其可能具有鎮痛作用[43]。有研究表明，對簡單鎮痛治療無效的慢性非癌癥性疼痛患者(包括CRPS成年患者)，靜脈注射免疫球蛋白可以緩解部分患者的疼痛[53]。然而，有臨床試驗提出，對于病程持續1～5年CRPS患者，靜脈注射低劑量免疫球蛋白在緩解疼痛和提高生活質量方面無明顯療效[54]。因此，CRPS短期疼痛患者可以考慮使用免疫球蛋白類制劑。

10 肉毒素類藥物

肉毒素是一種用于治療傷害性疼痛和神經病理性疼痛的新興藥物，可通過皮下注射或關節內注射的方式發揮作用[55]。神經源性炎癥參與CRPS的發病，主要通過小的外周無髓神經纖維釋放血管活性肽，如降鈣素基因相關肽和P物質，引起血管舒張、血漿蛋白外滲、皮膚紅斑，腫脹和體溫升高等一系列臨床表現[56]。肉毒素制劑可調節炎癥介質的釋放，尤其是P物質和降鈣素基因相關肽[57]，也可參與調節交感神經的傳遞[58]。如上所述，交感神經也是CRPS病理生理機制中的一個關鍵因素。目前已有試驗證明A型肉毒素可減輕創傷后CRPS患者的疼痛[59]，但是A型肉毒素在治療過程中可能出現患者對于注射無法耐受的問題[60]，還可能出現頸部下垂等不良反應[61]。

11 營養保健品和局部干預

膳食補充劑的使用及局部用藥是臨床治療慢性疼痛的常用手段。自由基清除劑(如二甲亞砜，N-乙酰半胱氨酸及維生素C)可通過減少產生過多的自由基來減輕患者的炎癥反應，從而緩解疼痛等相關癥狀。有研究證明口服維生素C可預防CRPSⅠ患者發生橈骨遠端骨折[62]，且由于維生素C不良反應少及成本相對較低，該藥物已成為預防創傷后CRPS的最合適的營養補充劑[63-64]。維生素C可與其他類藥物治療聯合應用，對創傷后患者的疼痛預防有顯著意義。而對于CRPS局部用藥治療，有分析顯示，局部應用含10%氯胺酮、6%戊酮昔芬林、0.2%可樂定和10%二甲亞砜的化合物可緩解部分患者的疼痛[65]。另外，研究證實高濃度辣椒素的局部應用也能有效減輕CRPS患者的疼痛[66]，且二甲亞砜乳膏可顯著緩解CRPSⅠ患者的癥狀[67]。局部用藥手段操作簡便，療效易見，常通過與其他治療聯合應用來提高療效。

12 小 結

CRPS導致患者生活質量嚴重下降，故早期診斷和干預護理是治療該病的最佳手段。CRPS的治療主要從緩解疼痛、理療康復、加強患者自我管理以及心理干預四個方面進行，其中緩解疼痛是治療的首要干預措施。當前臨床上用于治療CRPS的藥物種類較多，大多數藥物在緩解患者疼痛方面具有一定的積極作用；藥物治療更易于管理，若發現無效或出現不良反應，可立即停藥，且成本低廉，因此藥物治療常作為該病治療研究的熱點及首選。鑒于目前仍無具體明確的CRPS藥物使用指南，臨床上大多根據醫師的臨床經驗和習慣使用，各種藥物的利弊、使用時間的長短以及藥物的相對不良反應等問題難以平衡，因此CRPS的藥物治療仍需要深入研究。