超聲新技術在甲狀腺結節鑒別診斷中的應用進展

林菲菲，胡巧

(1.右江民族醫學院，廣西 百色 533000； 2.廣西壯族自治區人民醫院超聲科，南寧 530021)

甲狀腺是人體內最大的內分泌腺體，最常見的病變為甲狀腺結節，包括良性與惡性，其中甲狀腺癌是內分泌系統最常見的腫瘤，也是目前增長速度最快的實體惡性腫瘤。不同性質、不同類型結節的相應臨床治療不同，且患者的生存質量及預后、就醫費用等均有顯著差異。除臨床體格檢查外，目前診斷甲狀腺結節更多依賴影像學檢查，如超聲、CT、磁共振成像及甲狀腺核素掃描等，但不同的影像學檢查各有優缺點，其中超聲具有操作簡便、重復性好、無創、無電離輻射、價格低廉等優勢，成為篩查與診斷甲狀腺結節的首選[1]。一些研究已經解決了常規超聲在不可觸及的甲狀腺結節中惡性腫瘤的相對風險問題，但由于在良性和惡性病變中存在相當多的組織重疊特征，且超聲圖像相對復雜[2]，沒有單一征象作為惡性腫瘤的明確診斷標準，因此甲狀腺結節性質的界定成為臨床工作中的重點和難點。通過常規超聲每年能篩查出許多甲狀腺結節，但如何甄別出真正需要行手術治療的患者，可能需要聯合應用其他超聲新技術。近年來，超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)、超微血管成像技術 (superb micro-vascular imaging，SMI)以及彈性成像技術的快速發展對于鑒別診斷甲狀腺結節的良惡性顯示出一定的優越性，現就上述超聲新技術在甲狀腺結節鑒別診斷中的應用進展予以綜述。

1 CEUS技術

甲狀腺本身是富血供器官，結節形成后會出現不同程度的血管生成，導致正常與良惡性結節之間微血流灌注產生較大差別，故CEUS對甲狀腺結節良惡性的鑒別具有重要的臨床價值。CEUS又稱聲學造影，指通過在低機械指數下靜脈注射造影劑，實時觀察組織狀態和微血流的一項技術[3]。目前臨床廣泛應用于淺表器官的造影劑為注射用六氟化硫微泡(聲諾維)，其是一種新的第二代穩定微氣泡，內含有六氟化硫，平均直徑小于紅細胞的直徑，能夠通過毛細血管、進入動脈循環而不造成栓塞；并可在血液中停留較長時間，為臨床檢查提供足夠的時間，以顯示其在組織內的增強和消退動態變化過程，便于獲得實時圖像。但CEUS的應用受到以下因素的限制：①檢查費用相對較高；②每次注射造影劑只能觀察評估一個結節；③結節中鈣化的存在可能影響CEUS成像；④沒有確定的增強模式標準；⑤對于灰階超聲和彩色多普勒超聲未檢出的病灶，CEUS亦難以發現?？傊珻EUS是一種有前途的、可靠的鑒別診斷甲狀腺結節的方法。目前大多數研究主要運用CEUS的定性和定量分析兩種方法來評估甲狀腺結節。

1.1定性分析 定性分析主要從增強水平、增強強度、增強均勻性等方面進行評估。陳萍等[4]通過觀察114例甲狀腺結節患者的CEUS表現，發現大部分惡性結節呈緩慢不均勻低增強，而良性結節呈快速均勻整體高增強、等增強或周邊環狀增強。Xi等[5]進一步指出，增強模式是區分中度和低度可疑良性和惡性結節的重要因素，其中不均勻性低增強是預測惡性腫瘤的可靠指標，環形增強是良性結節的特征。歐洲超聲醫學和生物學協會聯合會的指導方針和建議[6]，低增強是CEUS最準確的惡性腫瘤預測指標，具有較高的敏感性、特異性和準確性，其呈現乏血供、低增強的原因可能為甲狀腺癌過度生長造成大量血管破壞，且血管破壞超過了血管再生，血管絕對數量減少。由此可見，從增強模式進行定性分析，不均勻性低增強更易發生于惡性結節，而環狀增強是良性結節特有的增強模式。但CEUS鑒別甲狀腺結節性質時也存在誤診和漏診，其原因可能是部分良性結節易于出血、囊性變、鈣化或纖維化，導致病理結構改變而表現為低增強造成誤診；而漏診可能由于甲狀腺惡性結節侵襲性較強和快速生長，造影后內部血供呈高增強。

1.2定量分析 隨著超聲分析軟件和計算機輔助診斷技術的引入，從CEUS圖像中分析得到的定量或半定量參數信息較定性分析更有價值。惡性與良性結節間增強程度的重疊可能會干擾觀察者的判斷，且觀察者對造影結果的評價有時存在主觀性。為了避免以上限制，在血流動力學信息的基礎上形成了時間-強度曲線，CEUS的定量分析是評估甲狀腺結節的一種更有效的方法，常用曲線參數有始增時間、消退時間、達峰時間、峰值強度、曲線下面積等，其中始增時間反映了造影劑進入結節的速度，消退時間則反映造影劑消退的速度。與周圍正常組織相比，惡性組主要表現為遲顯影和早消退，而良性組表現為同時顯影及同時消退[7-8]。在塔娜等[9]的研究中，與良性結節相比，甲狀腺惡性結節CEUS定量參數中的峰值強度、曲線下面積較低，達峰時間較晚(P<0.05)，這與定性分析甲狀腺惡性結節微血管灌注呈低增強的乏血供結果一致。為了比較CEUS定性法與時間-強度曲線定量法間的診斷效能，李廣涵等[10]對94個結節進行定性和定量分析發現，定性法診斷惡性結節的準確度、靈敏度及特異度分別為73.4%、94.83%、38.89%，而使用定量法的準確度、靈敏度及特異度分別為79.79%、86.21%、69.44%，定性法和定量法的曲線下面積分別為0.756和0.868。雖然定量分析在預測甲狀腺惡性結節方面的應用仍存在爭議，且目前尚未發表關于甲狀腺結節CEUS時間強度曲線的共識或正式指南；但與僅依靠增強模式的定性法相比，定量法的診斷準確性更高。

2 SMI技術

國內外研究表明，甲狀腺結節內血管新生是腫瘤生長和轉移的基礎條件，在良性和惡性病變演變過程中表現出不同的特征[11-12]。早期多使用彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging，CDFI)獲取甲狀腺結節內的血流情況，該方法采用偽彩色編碼技術來顯示血流信息，通過應用壁濾波器消除運動偽影和噪聲，可顯示較清晰的最大血流彩色圖像，在一定程度上對良惡性結節的診斷有重要意義[13]。然而，CDFI往往無法評估血管直徑<0.1 mm的血流信號，不能檢出<3～5 cm/s的低速血流，且存在角度依賴性、成像時需反復調節、噪聲大等不足，可導致對結節內血流信號的誤判，因此CDFI無法完全真實地反映甲狀腺結節血流情況[14]。

SMI又稱“魔鏡成像”，為一種新型的微血管血流成像模式，是繼CDFI后發展起來的一種血管顯像技術，現已在我國醫療領域應用。與常規超聲相比，SMI能夠更詳細、清晰地顯示甲狀腺結節外周或內部微血流信號和血管分支，具有高幀頻、高空間分辨率和少運動偽像的特點，彌補了CDFI觀察結節內血流的局限性。SMI在可視化微小血管和低速血流方面具有一定的價值。Machado等[15]對22例甲狀腺結節患者的25個結節進行微血管血流評估，根據Adler法對血管的數量、形態和分布進行分級，結果表明，甲狀腺惡性結節有4條以上的血管，CDFI將55.2%的惡性者評為3級，而SMI評為3級的惡性者高達79.3%。此后，Lu等[12]的研究表明，與CDFI/能量多普勒顯像(power Doppler imaging，PDI)相比，SMI在顯示微血管血流信號方面更有優勢；SMI證實了惡性結節周圍微血管不完整和內部微血管紊亂的存在，而良性者表現為周圍完整的微血管(環征)和均勻走行的內部分支，Cappelli等[16]和張巖等[17]的研究結果與此基本一致。2017年美國放射科學院啟用甲狀腺成像報告和數據分類系統，將甲狀腺結節分為5類，其中1～3類結節被認為是良性的，第5類結節懷疑為高度惡性，通常這4類結節的良惡性特征比較明顯，但對于第4類結節，有些常規超聲特征顯示為良性，手術病理證實為惡性；而有時則相反。為此，Pei等[18]對196個甲狀腺結節(均為甲狀腺成像報告和數據分類系統4類結節，且隨訪中獲得手術/穿刺活檢病理確診)分別行CDFI和SMI，其中SMI的靈敏度、特異度、準確度(分別為77.97%，93.59%和84.18%)均高于CDFI(分別為65.25%，69.23%，66.84%)，表明SMI在顯示微血管血流信號和惡性結節內血管方面較CDFI具有更高的分辨率。

Folkman[19]首次報道了腫瘤的生長依賴于血管生成的假說，即如果在腫瘤形成的早期缺乏新生毛細血管，腫瘤直徑將僅限于2～3 mm。Kong等[20]評估了PDI和SMI的甲狀腺結節內血管情況，結果表明結節內血管對甲狀腺癌的檢測效果較好，其中3個良性結節(SMI顯示結節內血管為混合型)和27個惡性結節(從0型、Ⅰ型和Ⅱ型轉變為Ⅲ型)被SMI糾正。研究還發現，PDI模式顯示的20個結節周圍血管實際上是排列在病變周圍的許多小而短的穿透血管。PDI不僅出現雜波，還會在顯示微小血管時出現溢出，故穿透血管往往被誤認為是周圍血管。相反，SMI幾乎沒有角度依賴和血管溢出，并且能顯示出更完整和更真實的血管分支。SMI的上述優點已在其他淺表器官的應用中得到了證明，Durmaz和Sivri[21]的研究表明，對于睪丸疾病的診斷，SMI較CDI/PDI能更安全、更準確地評估血流情況；亦有SMI應用于血管內動脈瘤修復后的內瘺和乳腺腫瘤血流評估的報道[22-23]。

3 彈性成像技術

既往判斷病灶組織硬度主要依賴于臨床醫師觸診，而超聲彈性成像是臨床觸診的延伸。超聲彈性成像技術作為一種無創評估組織物理特性的方法，能提供組織彈性這一基本力學屬性，其原理是根據不同組織的彈性系數差異，在外力作用下，收集壓迫前后反射的信號，獲取各深度上的位移量，從而獲得有關組織硬度或彈性的信息[24]。超聲彈性成像的概念由Ophir等[25]提出，近30年得到了迅猛的發展，可分為實時組織彈性成像(real-time tissue elastography，RTE)、剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)、聲脈沖輻射力彈性成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)等。

3.1RTE Lyshchik等[26]首次提出利用RTE提高良惡性甲狀腺結節鑒別診斷的準確率。RTE即將受壓前后回聲信號移動幅度的變化轉化為實時彩色圖像，根據應變的程度顯示不同的顏色。病變區域組織硬度從軟到硬的變化過程依次顯示：均為綠色或間以少量紅色→綠色為主→藍色為主→均為藍色，彈性系數小的組織受壓后位移變化大，顯示為紅色；反之為藍色。一項回顧性研究將92個結節按RTE評分1～5分進行劃分，≥4分考慮惡性，<4分考慮為良性病變，4分和5分作為一個整體是惡性腫瘤的獨立預測因子，具有很高的靈敏度(97%)和特異度(100%)[27]。馮莉和王輝[28]的研究發現，RTE與常規超聲聯合診斷甲狀腺結節的靈敏度(96%)和特異度(97%)均高于單獨使用RTE(分別為92%和91%)或單獨使用常規超聲檢查(分別為89%和85%)，其與Moon等[29]的研究結果相反。出現兩種不同結論可能歸因于各檢查者的技術和經驗、結節的選擇、設備的校準、排除標準方面以及用于比較統計分析的金標準(細胞學或組織學)之間的差異等。以上研究表明，RTE或常規超聲聯合RTE在一定程度上能提高甲狀腺結節的診斷價值，但能否作為鑒別診斷的常規檢查有待進一步更大樣本量研究的驗證。

3.2SWE SWE是一種具有應用潛力的篩查技術，可用于甲狀腺結節的常規影像學檢查，并可避免RTE的局限性。與RTE不同，SWE是一種更加獨立的定量分析方法。當進行SWE時，組織被相同的聲輻射力脈沖機械地激發，產生小的局部組織位移，進而導致橫向剪切波傳播，并追蹤計算剪切波速度或轉換為楊氏模量[30]。一項包括313個甲狀腺結節的研究報告稱，結合常規超聲征象和SWE參數可提高檢測甲狀腺惡性腫瘤的診斷性能，其靈敏度和陰性預測值分別從89.7%和84.0%增加至94.6%和90.0%，但特異度和陽性預測值略有下降[31]。Yeon等[32]聯合使用常規超聲與SWE技術對95個甲狀腺結節進行評估，計算出最大SWE值、平均SWE值、最小SWE值等彈性指數，其中最大SWE值是甲狀腺惡性結節的獨立危險因素(OR=1.22，95%CI1.20～1.57，P=0.021)，且將高度懷疑的常規超聲征象與最大SWE值結合后靈敏度和陰性預測值從單獨使用常規超聲時的95.1%和95.8%分別提高到100%和100%。甲狀腺結節的篩查要求高靈敏度和高陰性預測值，以避免不必要的活檢和手術切除；此外，SWE具有可重復性，且對操作者的依賴較小，甲狀腺結節的數據均使用相同的方案獲得，能夠最大限度地減少操作者造成的偏倚。

3.3ARFI ARFI是定量彈性成像中的一項新進展，其利用短時程的聲輻射力評估組織的硬度特性。與傳統的彈性成像方法相比，其主要優點是重現性、操作者獨立性、較高的空間分辨率、無壓縮偽影的組織彈性定量估計[33]。ARFI包括聲觸診組織成像(virtual touch tissue imaging，VTI)和聲觸診組織定量(virtual touch tissue quantification，VTQ)兩種成像模式。①VTI：VTI是通過發射聲脈沖使組織發生位移，位移差以灰階圖像呈現，圖像越黑提示組織越硬，反之越軟。何勇等[34]將VTI分為Ⅰ～Ⅵ級，以Ⅳ級作為預測惡性結節的最佳截斷點時，其靈敏度、特異度及準確度分別為87.5%、91.8%、90.9%，這種分級依賴于確定淺灰色與深灰色的比例，而周圍的甲狀腺實質也以灰度表示，因此對于使用灰階圖像進行區分的能力要求較高。將VTI成像調整為4分評分系統，結果表明3分和4分可高度預測惡性腫瘤(P<0.001)，靈敏度為80.0%，特異度為86.3%，陽性預測值為61.5%，陰性預測值為94.0%，準確度為85.0%[35]。甲狀腺結節的硬度與病灶組織病理學類型有一定聯系，內部間質成分不同所引起質地不同，間質成分越多，結節越硬；甲狀腺惡性結節中，乳頭癌肉眼觀切面呈灰白色，部分伴乳頭狀結構，且伴砂礫體時質地通常較硬，故VTI分級(評分)高。而甲狀腺良性結節內間質成分少，質地相對較軟，因此VTI分級(評分)低。②VTQ：VTQ是感興趣區域內剪切波速度的測量，剪切波速度與組織彈性的平方根成正比，組織越硬，剪切波傳播越快。Zhang等[36]應用VTQ技術研究發現，惡性結節的剪切波速度顯著高于良性結節；以2.910 m/s作為鑒別甲狀腺良惡性結節的臨界值時，其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度分別為71.9%、100%、100%、81.2%和87.3%；VTQ與常規超聲結合鑒別甲狀腺良惡性結節的靈敏度升高至90.6%。由此可見，常規超聲作為基礎無法取代，分析ARFI相關參數結果時應結合常規超聲征象進行判斷。

4 小 結

甲狀腺超聲診斷技術日新月異，但目前尚無單一的檢查技術能夠準確診斷甲狀腺結節的性質，并與病理結果達到完全一致。因此，以常規超聲為基礎，聯合應用多模態超聲技術成為臨床研究的熱點，甲狀腺成像報告和數據分類系統分類和CEUS、SMI及ARFI等的圖像特征和相應的定量參數可在一定程度上反映甲狀腺結節的形態特征、物理特性及內部微血流變化，并為甲狀腺結節的鑒別診斷提供更多信息，以實現腫瘤的早發現、早診斷、早治療。但目前臨床仍面臨諸多問題亟待解決，特別是需要確定和驗證標準化的診斷參數，未來不斷更新的甲狀腺超聲新技術將得到進一步發展和完善。