復發性口腔潰瘍與免疫相關因素水平變化的研究進展

許鄭林，王蕾，靳泳秀，侯建章

(1.滄州醫學高等專科學校病原生物與免疫學教研室，河北 滄州 061001； 2.河北醫科大學，石家莊 050017；3.滄州市人民醫院肝膽胰外科，河北 滄州 061001)

復發性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer，ROU)是口腔黏膜的一種常見病，以口腔黏膜各部位反復發作的潰瘍為特征，可累及口腔所有部位黏膜。在黏膜出現單發或多發的圓形或橢圓形的潰瘍，也稱為口瘡。ROU患者口腔潰瘍部位灼熱疼痛，尤其是ROU發作期間更嚴重。大部分ROU不經治療有時1～2周也可自愈，但具有常年反復發作的傾向。ROU患者全身癥狀不明顯，且無年齡差別，一般無特異性的治療方法。ROU有時因經久不愈而表現為頑固性潰瘍甚至癌變的可能，導致預后不佳[1]。ROU的病因較為復雜，其發生發展與多種因素綜合作用有關[2-3]。近年來ROU發病與機體免疫因素相關性的研究報道較多，機體免疫因素是ROU發病的重要因素之一，免疫指標水平異常變化在ROU的發病機制中占有重要地位[2]。ROU與細胞免疫(T淋巴細胞亞群)、體液免疫[免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)、補體]以及細胞因子[如白細胞介素(interleukin，IL)、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]等免疫因素水平異常變化顯著相關。現就ROU與免疫相關因素水平變化的研究進展予以綜述。

1 細胞免疫(T淋巴細胞亞群)與ROU

T淋巴細胞亞群在機體發揮免疫應答時具有不同的免疫效應，它們相互平衡以維持機體正常免疫狀態。ROU是一種與免疫活性細胞特別是T細胞亞群失衡有關的疾病，尤其是CD4+T細胞(輔助性/誘導性T細胞)和CD8+T細胞(抑制性/細胞毒性T細胞)在ROU發病中的研究較多。CD4+、CD8+T細胞是免疫調節的重要調控細胞，CD4+/CD8+比值是反映細胞免疫狀態的重要指標。大多數研究證明，T細胞在ROU的發病機制中發揮重要作用，在ROU發作期，CD3+T、CD4+T細胞下降，而CD8+T細胞數量明顯增多，導致CD4+/CD8+比值下降，T細胞亞群處于失調狀態[4-8]。而潰瘍期CD8+T細胞數量增加，細胞免疫調節異常，易將黏膜上皮細胞當作靶細胞進行殺傷，進而引起口腔潰瘍[8-9]。同時，T淋巴細胞亞群的數量和比值變化也可導致細胞因子分泌紊亂，影響機體正常免疫功能，增加對感染因子的易感性[8-9]。

ROU患者采用增強免疫功能制劑或中西醫結合方法等治療后，可以糾正T淋巴細胞亞群的失衡狀態，改善細胞免疫功能，促使炎癥消除、癥狀減輕、潰瘍部位愈合，同時降低復發率[10-12]。因此，在ROU治療過程中監測T淋巴細胞亞群各細胞的變化及細胞免疫功能具有重要意義。

2 體液免疫

Ig及補體均參與體液免疫效應。抗原抗體反應形成免疫復合物引起免疫應答，也可以導致超敏反應；補體被激活后可以產生多種生物學活性物質，既能增強機體的防御能力，也能引起機體的炎癥損傷。

2.1Ig與ROU Ig是由漿細胞產生的具有多種生物學效應的免疫分子，多項研究探討了Ig與ROU發病的關系，但各報道的結論不同。有研究發現，ROU患者IgA、IgM、IgG水平與正常人群相比無明顯變化，且治療前后無明顯差異，認為ROU與Ig無相關性[13-16]。

另有研究發現，ROU患者IgG、IgM、IgA水平均升高，治療后均有明顯下降，認為ROU患者在患病期間Ig水平升高，說明由Ig形成的體液免疫功能增強，導致機體阻止毒素、病原體等侵襲機體細胞的能力增強[17]，但這種情況是否有利于患者病情的恢復好轉以及與病程的關系等還有待進一步研究。有研究發現，ROU患者IgG、IgM、IgA水平下降，且ROU的病程越長、短期內復發次數越多，IgA、IgG等下降越明顯[18]。IgG、IgM和IgA水平下降表明病原體入侵機體的機會增加，體液免疫對于局部黏膜的保護作用降低，毒素、病原體等對局部黏膜的損傷增加，不利于病情恢復。

綜上所述，研究ROU患者Ig水平變化與病情轉歸、病程的關系以及闡明Ig是否具有雙向免疫調節作用具有重要意義，能否通過改善ROU患者體液免疫狀態，增強機體抗感染因子的功能有待進一步研究。

2.2補體與ROU 補體不僅參與非特異性免疫反應，也參與特異性免疫反應，通過免疫作用以及炎癥反應等增強機體的防御能力。多項研究探討了ROU與補體的相關性，但不同研究的結果和觀點不同。有研究發現ROU患者補體水平正常，補體與ROU的發病無相關性，并認為T淋巴細胞亞群的變化是ROU發病的重要因素[14]；有研究顯示，ROU患者血清C3或C4水平明顯高于健康成人，補體具有炎癥介質作用，通過介導炎癥反應，損害自身黏膜組織成分，進而引起局部潰瘍[17]。但另有研究發現，ROU患者C3、C4水平明顯降低，而治療后血清C3、C4均升高，認為補體參與介導ROU的炎癥反應，使C3、C4被消耗而造成下降[4，6，13，16]。

由于免疫復合物形成后，補體協助抗體清除病原體的同時也產生炎癥介質導致組織損傷，探討ROU補體水平變化及與病程的關系，有利于制訂ROU不同階段的治療方案，也可為研究ROU的病因提供依據。

3 細胞因子與ROU

細胞因子是一類由免疫細胞等合成、分泌且具有免疫調節功能的可溶性小分子糖蛋白，通過介導免疫應答抗感染、抗腫瘤等維持機體的生理平衡，也可通過介導炎癥反應參與疾病的發生發展。細胞因子在調節免疫細胞、介導T和B細胞活化、增殖與分化以及炎癥反應中起重要作用。

3.1IL-2與ROU IL-2為調控免疫應答的重要因子，主要由活化的T細胞產生，并可誘導活化T、B細胞增殖分化和產生細胞因子，具有多種生物活性。但不同研究ROU患者IL-2水平變化的結論不同。

有研究檢測發現ROU患者IL-2水平升高，認為IL-2作為致炎細胞因子分泌增加可加重炎癥反應，從而加重潰瘍[5，7，11]。如降低血清IL-2的表達水平，可以減輕機體細胞炎癥水平，有利于控制炎癥反應，促進潰瘍愈合[19-20]。

另有研究顯示ROU患者IL-2水平下降，但不同研究的觀點不同：有研究認為IL-2下降導致T細胞、B細胞增殖、分化和活化的功能降低，因此IL-2水平下降不利于機體免疫功能調控及組織修復，不利于潰瘍愈合，而導致ROU發生及病情加重[18，21-22]；有研究認為IL-2水平降低可影響B淋巴細胞的增殖、分化及巨噬細胞抗原呈遞和抗感染能力，不利于殺菌和創面愈合，而導致ROU發生[21，23]；由于IL-2生物學效應廣泛，IL-2活性降低可導致機體免疫功能某些或某個環節異常而導致ROU發生[16，22]。IL-2水平表達下降的ROU患者應用藥物或補充外源性IL-2治療后，口腔潰瘍愈合加快，IL-2水平升高[1，10，22-23]。

總之，ROU患者IL-2水平紊亂失衡導致機體免疫功能異常，影響口腔黏膜的自我保護和抗感染能力。因此，調節機體IL-2水平，恢復正常免疫功能，有利于促進黏膜潰瘍面修復。

3.2γ干擾素、IL-4與ROU γ干擾素和IL-4與CD4+T細胞的亞群分布有關。γ干擾素是由輔助性T細胞(helper T cell,Th)1分泌的促炎因子，主要由活化的T細胞和自然殺傷細胞產生，具有較強的免疫調節作用。IL-4是Th2細胞主要分泌的抑炎因子，引起抗炎癥反應。當機體Th1/Th2細胞平衡被打破時可引起免疫功能紊亂，導致γ干擾素、IL-4以及γ干擾素和IL-4比值變化[24]。

有研究報道，ROU患者γ干擾素水平升高，且潰瘍程度與γ干擾素水平密切相關。潰瘍面積越大、數量越多，γ干擾素水平越高，治療后γ干擾素水平下降，故認為γ干擾素是形成口腔潰瘍的重要炎癥因子[22，24-25]。但另有研究報道，ROU患者的γ干擾素分泌下降，藥物治療后，γ干擾素水平升高[5，8，12]。因此，在ROU治療過程中監測γ干擾素水平，可以指導治療方案的調整，以恢復免疫平衡狀態，促進潰瘍愈合。還有研究顯示，ROU患者IL-4的分泌增加，血清IL-4水平升高，同時γ干擾素以及γ干擾素和IL-4比值也增高，而治療后外周血γ干擾素、IL-4、γ干擾素和IL-4比值顯著降低，也進一步證實了Th1/Th2細胞失衡在ROU發病中的作用[23-24]。另有研究報道，ROU患者IL-4水平明顯下降，藥物干預治療后，IL-4表達水平升高[26]。

因此，ROU的發病機制與γ干擾素、IL-4等免疫功能異常相關，在ROU的治療中，糾正γ干擾素、IL-4紊亂也是重要治療原則之一。

3.3IL-10、IL-12與ROU IL-10和IL-12也是免疫調節的重要因子。IL-10可促進B細胞增殖，抑制Th1細胞及其因子的產生，導致細胞免疫受到抑制；IL-12能促進T淋巴細胞和自然殺傷細胞的分化增殖，是介導細胞免疫的關鍵因素，因此IL-12水平降低可抑制細胞免疫。通過研究ROU患者外周血IL-10及IL-12水平的變化，發現IL-10水平升高而IL-12水平降低，證實了ROU患者存在細胞免疫功能低下或處于抑制狀態[27]。多項研究結果發現，ROU患者外周血中IL-10水平顯著增高，表明IL-10在ROU發病中有重要作用[20，28]。經臨床藥物治療后，ROU患者血清IL-10水平顯著下降，炎癥反應減輕，潰瘍愈合加快[20，27]，因此調節IL-10、IL-12水平，有利于減輕炎癥反應，減少ROU復發。

但有研究發現急性期ROU患者IL-10水平降低可能與其刺激上皮細胞增殖有關，表明IL-10水平降低可導致潰瘍愈合過程延長不愈[19，29]。因此，IL-10、IL-12水平變化是導致ROU患者免疫功能紊亂或抑制以及潰瘍不易愈合的重要原因，與ROU的致病機制有關。

3.4IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23與ROU ROU患者IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23表達水平均可出現異常，說明其在ROU的病情進展過程中發揮炎癥反應等作用，參與ROU的發生。

IL-1為致炎細胞因子之一，能刺激IL-2、IL-6、IL-8等其他細胞因子的產生并相互影響。此外，IL-1對中性粒細胞等具有趨化作用，可引起中性粒細胞等聚集導致炎癥。有研究發現ROU患者IL-1水平升高，治療后IL-1水平降低，表明IL-1在ROU致病機制中具有重要作用[15，30]。因此，ROU在治療時，可通過抑制IL-1的合成、分泌，以有效地抑制口腔黏膜局部的炎癥反應，促進ROU愈合。

IL-6也是促進B、T細胞活化，參與免疫應答及炎癥反應的關鍵成分。研究發現，ROU患者血清IL-6水平明顯升高，可引起機體多種炎癥反應，加重炎癥損傷，進一步加重口腔潰瘍[7]。而通過藥物調節患者的免疫功能，糾正免疫功能紊亂，降低血清IL-6水平后，可以達到促進口腔潰瘍愈合的目的，說明降低ROU患者IL-6水平可能是有效治療ROU的機制之一[9，11，15，20]。因此，ROU的發生與IL-6水平變化相關。

IL-8是由單核細胞、巨噬細胞和血管內皮細胞等細胞產生的一種炎癥因子。有研究通過藥物抑制ROU炎癥因子，可降低血清IL-8水平，對ROU有較好的治療作用[31]。IL-8可加重口腔黏膜炎癥損傷，參與潰瘍發生過程，但具體作用機制仍不明確，有待進一步探討。

IL-17也是重要的炎癥介質，具有較強的促炎作用；IL-23是誘導炎癥反應作用強烈的細胞因子之一。有研究發現ROU患者IL-17、IL-23水平顯著增高，且與病情嚴重程度以及ROU反復發作呈正相關[32-33],治療后IL-17水平下降[22，34]。因此，IL-17、IL-23在ROU致病機制中也有重要作用。

3.5TNF-α與ROU TNF-α主要是由單核巨噬細胞產生的具有廣泛生物學活性的細胞因子，可誘導多種細胞產生細胞因子及炎癥介質，具有抗腫瘤、免疫調節、抗感染及促炎癥反應。多項研究證明ROU患者TNF-α水平明顯升高，說明TNF-α參與ROU的發病過程，并表現出明顯的促炎作用[5，7-8，12，18-19]。TNF-α能夠促進機體分泌IL-2、IL-6、IL-10等炎癥因子，破壞細胞因子網絡平衡，且TNF-α水平與病情嚴重程度密切相關，即病情越重，TNF-α水平越高[19]。當通過藥物治療ROU并取得較好的療效時，TNF-α水平顯著降低[1，8-10，12，20]。因此，通過測定ROU患者治療前后TNF-α水平，有利于判斷預后。故進一步探討TNF-α與ROU患者免疫功能狀態的關系以及治療前后TNF-α水平變化的原因，有利于明確ROU的發病機制。

4 小 結

目前，ROU的發病機制仍不明確。以上研究顯示，ROU患者免疫相關因素水平發生異常，說明ROU與患者免疫相關因素水平密切相關。T淋巴細胞亞群、Ig、補體以及各種細胞因子之間并非獨立存在，它們相互促進、相互制約而處于平衡狀態。在ROU患者發病過程中，這些免疫因素的表達水平失衡，導致機體免疫功能紊亂，引起炎癥、潰瘍等組織損傷。同時，這些免疫相關因素相互之間的級聯反應可進一步加重ROU炎癥、潰瘍等組織損傷[7]。因此，測定免疫相關因素的水平變化，分析免疫功能狀態，可為進一步研究ROU的病因以及免疫因素在ROU發病機制中的作用提供依據。ROU的發生除免疫因素外，其他一些因素也可誘發ROU[35-36]，這些因素是否影響免疫相關因素水平而導致ROU的發生發展，有待于進一步研究。