非杓型高血壓的發生機制及其治療進展

李杰，趙英強

(天津中醫藥大學第二附屬醫院心內科，天津300150)

隨著電子動態血壓監測技術的發展，24 h動態血壓監測為高血壓的診斷、分型、治療評估和預后提供了更加可靠的臨床研究證據[1-5]。血壓在健康個體中表現出24 h節律，通常白天晨起與下午出現兩個的高峰，夜間在睡眠中血壓下降10%～20%，形成低谷[7-8]。O′Brien等[6]首次依據夜間血壓下降的百分比，將高血壓患者分為杓型和非杓型。非杓型高血壓是指夜間與白天的平均收縮壓之比>0.90[9-10]，而杓型高血壓是指存在正常的晝夜血壓變化。隨后的研究表明，非杓型高血壓患者的心腦血管事件發生率與杓型高血壓存在明顯不同[11]。非杓型高血壓患者的腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、冠心病事件和心血管疾病死亡風險均較杓型高血壓明顯增加[4]。Kario等[12]監測家庭夜間血壓(2:00、3:00和4:00)、診室血壓和晨起家庭自測血壓，結果顯示，夜間血壓相對能更準確地預測高血壓患者的心血管事件，而與診室血壓和晨起家庭自測血壓無關。并且非杓型高血壓會引起心臟重構[13-14]和心血管事件[15]。雖然眾多研究證據表明非杓型高血壓的顯著危害性，但卻無針對性有效的治療方案。因此，應首先明確非杓型高血壓的發病機制，以便臨床進行針對性、更有效的治療，改善由其引起的心血管系統損害。現就非杓型高血壓的發病機制、治療進展和展望予以綜述。

1 非杓型高血壓的發病機制

影響血壓晝夜節律的因素眾多，并且不同個體之間病因和發病機制不盡相同。參與血壓正常生理調節的機制可以互相代償補充，并且高血壓發病機制與其引起的病理生理變化也很難截然分開。非杓型高血壓的發病機制，即遺傳與環境因素升高夜間血壓的途徑和環節，至今沒有完整統一的認識。目前非杓型高血壓的發病機制主要集中在以下幾個環節。

1.1生物鐘基因表達 目前已經明確晝夜節律是血壓晝夜變化的重要內源性決定因素[16]。血壓的晝夜變化主要依賴于中樞神經系統和外周器官中的生物鐘基因表達[17]。之前認為血壓的晝夜節律由中央生物鐘調節。Witte等[18]觀察到，正常血壓和高血壓大鼠中視神經上核被破壞后其血壓改變為非杓型高血壓模式，這表明視神經上核在血壓晝夜調節中起作用。最近研究表明，晝夜節律的生物鐘不但在中樞神經系統，同時也存在于周圍組織中，尤其是在心臟，血管系統，腎臟和神經內分泌系統中，并且對于血壓晝夜節律的調節作用也十分重要[19]。核心生物鐘基因Per(Period)、BMAL1(brain and muscle arnt-like 1)、CRY(Cryptochrome)和CLOCK(Circadian locomotor output cycles kaput)等表達水平及其靶基因(占總基因的8%～10%)在包括腎臟、心臟和內分泌系統在內的周圍器官/系統中對于調節夜間晝夜血壓節律起著重要作用[20]。據報道，小鼠的BMAL1基因敲除后血壓降低，且血壓的晝夜變化明顯，心血管內皮細胞損傷也很明顯[21]。小鼠的Clock基因敲除后其尿鈉排泄增加，也會出現夜間血壓降低，甚至出現心率降低和心率晝夜節律振幅降低[22]。Dashti等[23]研究也顯示生物鐘基因對于收縮壓會引起很顯著的晝夜變異。隨著研究發展，未來將有更多的生物鐘基因被發現，而在非杓型高血壓中往往能夠發現這些生物鐘基因的損傷。并且生物鐘損傷在造成夜間血壓下降不足的同時，往往還會造成睡眠紊亂、心律失常和血脂、血糖代謝障礙等一系列改變。

1.2睡眠障礙

1.2.1非呼吸睡眠障礙 在世界范圍內，長期睡眠受限包括入睡困難或者睡眠時間每晚不足7 h是個普遍的問題[24]。有研究顯示現實中睡眠時間每減少1 h，發生非杓型高血壓的風險就會增加37%[25]。最新的年輕人冠狀動脈風險和發展(Coronary Artery Risk and Development in Young Adults,CARDIA)研究更是證實了在白人和黑人不同種族中，睡眠障礙對夜間收縮壓和舒張壓都具有明顯影響，且5年內睡眠障礙患者發生非杓型高血壓的風險明顯升高[26]。眾多的薈萃分析也支持睡眠時間減少和非杓型高血壓之間的緊密關系[27-29]。但是,關于西班牙裔社區健康研究/拉丁裔美國人研究的Sueo睡眠輔助研究(Hispanic Community Health Study/Study of Latinos,HCHS/SOL)，卻未能證實睡眠時間與非杓型高血壓之間的相關性[30]，有可能與研究設計中自我評估的睡眠時間與客觀的睡眠時間存在差異，以及不同種族對于習慣睡眠時間與個體睡眠需求的差異所造成的。

此外，夜班工人和不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)患者因為外界因素均易引起睡眠障礙。夜班工作的工人中每3人就有1人存在睡眠障礙[31]，多項研究也顯示夜班工作與非杓型高血壓之間存在關聯[32-35]。一項關于12 128例RLS患者回顧性研究，結果提示RLS患者中19%～28%同時存在非杓型高血壓，推測RLS會直接引起非杓型高血壓，具體機制有待進一步研究[36]。此外，最近的一項薈萃分析針對102 408例RLS受試者的9項橫斷面研究發現，與對照組相比，RLS受試者的非杓型高血壓患病率高36%[37]。由于夜班工人作息顛倒，RLS患者睡眠期間的周期性肢體運動，均易出現清醒/睡眠節律失調，造成睡眠障礙，而引起非杓型高血壓。這些也都足以證實夜間非呼吸性睡眠障礙與非杓型高血壓的發生存在緊密關系。

1.2.2呼吸性睡眠障礙 阻塞性睡眠呼吸暫停是呼吸性睡眠障礙中最常見的原因，已成為歐洲心臟病學會最新指南中繼發性高血壓的病因之一[38]，也是“難治性”高血壓的主要病因[39]，同時與非杓型高血壓關系緊密[40-44]。阻塞性睡眠呼吸暫停是指反復出現至少10 s或者更久的上呼吸道部分性(呼吸不足)或完全性(呼吸暫停)發作。因為反復發作呼吸暫停而引起動脈缺氧，高碳酸血癥，伴有睡眠障礙，以及胸腔內壓力的變化，繼而引發一系列自主神經激活，最終引起夜間血壓異常升高。

1.3褪黑素減低 褪黑素是一種主要在夜間由松果體產生的激素，在調節生物晝夜節律中起著重要作用[45-46]，也包括血壓晝夜節律的調節[47-49]。褪黑素對血壓的晝夜節律的影響可能是由于其對自主神經活動具有交感神經抑制和副交感神經激活的調節作用所致[50-51]。也可能是褪黑素通過抗氧化和調節血管舒張收縮，直接擴張周圍動脈血管，增加夜間的血容量從而降低夜間血壓[47]。褪黑素分泌受損引起普通人群收縮壓夜間下降幅度降低，嚴重者還可造成非杓型高血壓[52-53]。Jeong等[55]對白人和黑人不同種族的健康年輕人的夜間褪黑素分泌研究，再次證實了褪黑素減少導致非杓型高血壓，但其分泌增減對于夜間舒張壓卻沒有關系。

1.4自主神經系統損傷 自主神經系統同樣存在晝夜節律[56-58]，通過將交感神經和副交感神經信號傳遞至心臟、腎臟和血管系統，發揮調節夜間血壓關鍵作用[59]。非杓型高血壓的患者往往存在自主神經受損，交感神經活動增強，副交感神經張力減弱[60]。越來越多的證據表明，非杓型高血壓患者常常伴有因交感神經晝夜節律損傷而引起的代謝異常和相關心血管疾病[51,61]。Rahman等[62]證明了在代謝異常動物模型中，非杓型高血壓與交感神經功能的晝夜節律變化關系密切。自主神經的兒茶酚胺(多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素)水平改變可引起血壓晝夜節律的改變[63]。與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者循環中去甲腎上腺素較低，外周阻力較高。Grassi等[64]研究表明，在非杓型高血壓中交感神經激活程度與夜間收縮壓或舒張壓下降幅度之間存在相關性。最新的研究表明，非杓型高血壓患者也可能是通過生長分化因子15表達上調，繼而激活交感神經系統引起的夜間血壓下降不足[65]。

1.5神經源性直立性低血壓 2018年美國自主神經科學學會/歐洲自主神經聯合會神經源性仰臥位高血壓專家共識中明確指出，新診斷的神經源性直立性低血壓(neurogenic orthostatic hypotension，nOH)患者必須在診斷時和確診后定期進行神經源性仰臥位高血壓(neurogenic supine hypertension，nSH)篩查，因為大約一半的nOH患者會發展成nSH[66]。與原發性高血壓不同，大多數nSH患者的診室血壓是正常，甚至在站立時會出現嚴重低血壓[67-69]，但是夜間平臥位入睡時血壓明顯異常升高形成非杓型高血壓。

用于nOH治療的升壓藥物可能會掩蓋或加重nSH，一項包括雷米多巴(4個研究，包括485例患者)和米多君(2項研究，共349例患者)治療nOH臨床試驗薈萃分析提示藥物治療后發生nSH風險相關，尤其是米多君治療后明顯增加患者臥位時收縮壓與舒張壓。因此，nOH合并nSH的患者在血壓管理存在矛盾，必要時nOH患者需要在夜間服用降壓藥物，但是會增加夜間起床后因低血壓而引起摔倒的風險[70]。此外，動脈壓力反射弓的傳入、中樞和傳出通路損傷，腎素-血管緊張素-醛固酮軸的破壞，或交感神經傳遞受損，血管腎上腺素受體水平的去神經超敏性也會造成nSH，形成非杓型高血壓[71-73]。

1.6腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活 RAAS通過調節體內水鈉、交感神經和血管舒縮張力平衡的機制，調節血壓24 h晝夜節律的變化。尤其是腎內的RAAS的激活在非杓型夜間血壓增高中具有關鍵作用[74]。在非洲交感神經活動和動態血壓黑人與白人不同種族研究發現，在低腎素的條件下RAAS對于夜間血壓失調可能與交感神經系統失調有關[75]。無慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者白天和夜間的尿中血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)水平均較低，CKD患者白天的尿中AGT水平高于夜間[76]。此外，動物實驗表明，腎內RAS成分如AGT，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和AngⅡ1型受體蛋白的表達在靜止期與血壓的升高和尿蛋白排泄同時增加并達到峰值，并且與CKD動物相比，這些尿蛋白排泄明顯增加[77-78]。腎小球通透性增加可能會增加進入腎小管腔的AGT排泄水平，腎小球通透性的晝夜節律波動會影響腎內RAAS的晝夜節律。因此，腎內RAAS激活的晝夜節律可能導致腎臟損害和高血壓，兩者均與血壓晝夜節律變化失常相關，繼而形成非杓型高血壓。

1.7CKD CKD合并的高血壓中多見非杓型高血壓，Wang等[29]在1 322例CKD患者中(56%的慢性腎小球腎炎)60%發現了非杓型高血壓。可能機制除了RAAS激活，還有可能交感神經系統的慢性過度活化[79]和血管α腎上腺素受體敏感性增強[80]。此外，CKD患者的內皮中一氧化氮合成減少[81]導致夜間血壓下降不足，也可能直接通過內皮功能障礙或通過增加交感神經激活導致夜間血壓下降不足。研究表明，與杓型高血壓相比，非杓型高血壓患者內皮血管功能障礙更明顯[82]。在絕經后女性中，內皮功能障礙與夜間血壓升高緊密有關[83]。除了在局部調節周圍血管張力中起重要作用外，一氧化氮還對中樞神經系統交感神經活性具有強烈抑制作用[84]。因此，一氧化氮生物利用的降低不僅會導致內皮依賴性血管舒張功能減弱，而且會減少對交感神經活性的抑制作用，從而導致夜間血壓升高。CKD患者中一氧化氮生物利用度降低可能與夜間血壓下降不足也有關[85]。

2 非杓型高血壓的治療

目前非杓型高血壓的上述發生機制中，RAAS激活是近年來研究的熱點。因此,對RAAS進行有效控制十分重要，故而降壓治療藥物也是圍繞改善抗RAAS。但到目前為止，非杓型高血壓的治療證據有限，夜間血壓控制未能取得滿意效果。通過動態血壓監測全面掌握高血壓患者的夜間血壓，選擇合適的藥物制劑及合理的給藥時間，從而使給藥后血藥濃度達到峰值的時間與血壓波動的節律相一致，達到優化治療效果，盡可能使其紊亂的血壓晝夜節律恢復正常生理晝夜節律。

2.1降壓藥物選擇 非杓型高血壓與循環容量增加和RAAS過度激活密切相關，因此臨床中多有報道，限鹽和利尿劑可顯著降低夜間血壓，并使血壓模式從非杓型變為杓型[86]。依據此作用機制，預期血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/AngⅡ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB)和利尿劑聯合用藥，降低夜間血壓療效與ACEI/ARB和鈣通道拮抗劑聯合用藥治療效果相比具有更大的益處。但是，Kario等[87]研究結果顯示，盡管這兩種組合在鈉鹽敏感性較高的患者中具有相似的影響，但是降壓藥物ARB/鈣離子拮抗劑組合降低夜間血壓療效優于ACEI、ARB/利尿劑組合，提示夜間高血壓患者治療與鈉鹽攝入無關。

腎素正常活性晝夜生理節律在夜間逐漸增加，早晨達到最高，因此長效的腎素直接抑制劑(如阿利吉侖)可能會有所幫助。Giles等[88]證實，阿利吉侖和纈沙坦聯合用藥比單獨使用纈沙坦更能顯著降低夜間血壓，但是僅針對非杓型高血壓，在杓型高血壓患者卻沒有效果。阿利吉侖和纈沙坦的聯合用藥可以將32%非杓型轉變為杓型，單獨使用纈沙坦可以將22%非杓型轉變為杓型。盡管由于參加本研究人數有限，結果差異無統計學意義，但很明顯，阿利吉侖和纈沙坦的聯合用藥可能在治療非杓型高血壓方面更有效。

鈣離子拮抗劑雖然從非杓型高血壓的發病機制上推測并不能對其有針對性的治療，但在鈣離子拮抗劑類(西尼地平)降壓藥物對夜間高血壓治療的研究提示，西尼地平僅對反杓型和非杓型高血壓患者顯著降低夜間收縮壓，而在杓型和超杓型高血壓患者中對于夜間收縮壓的降壓療效卻沒有臨床意義，并且還可以將非杓型模式恢復為正常的杓型模式[89]。并且我國學者在非杓型高血壓臨床治療研究中也提示左旋氨氯地平片無論晨時還是夜間給藥，對治療非杓型高血壓均可調節24 h血壓、血壓晝夜節律紊亂，抑制血壓晨峰現象[90]。

2.2時間療法 因為非杓型高血壓有明顯的夜間血壓異常升高的特點，因此理論上可以通過調整服用降壓藥物時間，將晨起服用降壓藥物改為夜間服用，充分降低夜間血壓而改善異常血壓晝夜節律。MAPEC研究[91]比較了晨起服用降壓藥物和夜間服用降壓藥物不同給藥時間的療效，在對2 156例高血壓患者進行了平均5.6年的隨訪之后，睡前服藥比晨起服藥的夜間平均血壓顯著降低，非杓型高血壓的發生率顯著降低(34%比62%)，平均血壓也得到良好控制率的升高(62%比53%)，并且心血管事件發生率也顯著降低。Hermida等[92]研究比較19 084例高血壓患者分別按照傳統晨起和睡前服用降壓藥，同樣證實睡前服用降壓藥可顯著降低夜間血壓和心腦血管事件發生率。但同時也提示應先進行動態血壓監測，以避免因血壓過度下降而導致夜間缺血的風險。將非杓型高血壓模式恢復為正常晝夜血壓模式的獲益值得探索，因為夜間低氧血癥，冠狀動脈血流灌注不足，晨起交感神經激活都有可能引起非杓型高血壓的晝夜節律紊亂，而這些又都與心腦血管事件有關，特別是老年患者[93]。

3 展 望

越來越多的證據表明，非杓型高血壓與心血管疾病發病率和病死率增加相關。目前對于非杓型高血壓的機制仍在探索驗證中，其相關病理生理學改變的不明確決定了治療方法的困難。時間療法似乎是最好的治療方法，它可以適當降低夜間血壓，以及從不利的血壓模式(非杓型和杓型)轉換為生理性血壓模式(杓型)。但是，需要更長的隨訪研究來確定夜間血壓降低以及將不良晝夜血壓變異恢復為生理性變異的臨床益處。

ACEI沙庫巴曲纈沙坦鈉片目前還只是用于射血分數減低的心力衰竭，但近幾年應用于降壓治療，臨床中老年人和CKD患者都能耐受這種新型降壓藥。依據非杓型高血壓可能的發病機制和沙庫巴曲纈沙坦鈉片的藥理作用，可以推測其可能是治療非杓型高血壓的突破點，但需要更多的臨床研究證實。