經導管主動脈瓣置換術風險及風險評估進展

黃尹霞，李敏，賀繼剛

(昆明理工大學附屬醫院 云南省第一人民醫院心臟大血管外科，昆明 650032)

近年來，經導管主動脈瓣置換術(transcatheter aortic valve replacemet，TAVR)替代了傳統開胸手術，成為因具有嚴重癥狀而無法行手術治療主動脈瓣狹窄(aorta valve stenosis，AS)患者和高危患者(胸外科醫師學會評分≥6分)的首選治療方法。最近美國食品藥品管理局批準TAVR用于中危患者(胸外科醫師學會評分3～5分)的治療[1]，當前正在評估TAVR用于低危患者(胸外科醫師學會評分<5分)甚至無癥狀患者或中度AS和心力衰竭患者中的可行性和安全性。在歐洲，Edwards SAPIEN經導管心臟瓣膜(THV；愛德華茲，歐文，加利福尼亞州，美國)和Medtronic CoreValve經導管心臟瓣膜(Medtronic，明尼阿波利斯，明尼蘇達州，美國)已經可以商業化使用，并且已有80 000多例患者接受了TAVR治療[2]。經股動脈完成TAVR是大部分AS患者的首選治療方法。長期隨訪發現，對于無法耐受主動脈瓣膜置換術患者，TAVR的療效優于藥物治療[3]。在高危患者中TAVR療效優于外科主動脈瓣置換術(surgical aortic valve replacement，SAVR)，且風險較低；在中危患者中TAVR也表現出良好的效果[4-5]。近期研究發現，低風險患者應用TAVR的預后也較SAVR好[6]。近年來，TAVR術后年死亡率及術后并發癥發生率也呈下降趨勢[7-8]。現就TAVR在主動脈瓣替換過程中的并發癥及術前準備方面的研究進展予以綜述。

1 TAVR手術并發癥

美國食品藥品管理局已批準TAVR用于治療有嚴重AS的中危患者，自獲批以來TAVR已被廣泛采用[9-10]。由于設備技術、影像分析以及操作人員專業知識的提高，TAVR相關并發癥的發生率明顯降低，且TAVR治療效果與SAVR相當[1,11-13]。Terré等[14]通過研究TAVR術后瓣周漏、瓣膜性能、瓣膜耐用性、小葉血栓形成、腦卒中以及起搏器需求等情況探討擴大TAVR的適應證。

1.1瓣周漏 瓣周漏是指瓣膜置換術后，人工瓣環與患者組織瓣環之間存在殘余漏口。瓣周漏是瓣膜置換術后常見并發癥，與第1代經導管治療相比，TAVR術后發生瓣周漏更為常見[14]。早期研究表明，中重度瓣周漏與預后惡化(包括再入院、充血性心力衰竭和1年死亡率)相關[15]。據報道，TAVR術后不同程度的瓣周漏發生率高達60%，且瓣周漏的嚴重程度與1年死亡率呈正相關[16-17]。預測瓣周漏發生的因素包括：①瓣膜縮小；②設備錯位；③瓣膜與天然主動脈瓣環接觸不完全(通常是由主動脈瓣廣泛或偏心的環形鈣化所致)[18]。Pibarot等[19]提出了瓣周漏五層分級方案，該方案已被大眾廣泛接受并逐漸采用。隨后，瓣周漏學術研究協會建議將瓣周漏五層分級方案用于SAVR后瓣周漏關閉的臨床試驗中[20]。瓣膜植入后，可通過超聲心動圖評估瓣周漏的程度。在瓣膜植入后5～10 min，支架與主動脈瓣環間的小噴射流可逐漸消退[20]。

術中治療瓣周漏的首選方法是球囊瓣膜后擴張術，通常通過擴大球囊尺寸實現。球囊擴張TAVR后，可使用逐級加大的球囊擴大瓣環的尺寸。自擴式TAVR術后，通常在超聲心動圖上按擴張后球囊的最小平均直徑確定植入瓣膜環的最小直徑[14]。瓣膜釋放前，采用球囊進行前擴精準測量主動脈瓣環大小是減少瓣周漏發生的關鍵。擴張后需要考慮不同的解剖特征和患者特征。除存在中度或較重的瓣周漏外，其他情況盡量不要對具有解剖學風險的主動脈瓣損傷或冠狀動脈阻塞患者進行后擴，且瓣周漏對高齡(65～70歲)患者影響更大[21]。

除球囊瓣膜后擴張術外還可使用帶封堵裝置的導管或瓣中瓣技術封堵瓣周漏，瓣周漏治療方法的選擇取決于瓣周漏的形態、位置以及所使用瓣膜的類型[21-22]。目前已改進了瓣膜系統以降低瓣周漏的發生率，如美敦力(Medtronic)通過改善Evolut R瓣膜的徑向力以及擴大瓣膜尺寸，減少術后瓣周漏的發生。Evolut Pro系統是Medtronic發明的一種最新的瓣膜，其具有薄的心包密封裙邊，在一項小型預臨床研究中，該瓣膜顯示出優異的效果，未發生中度或重度瓣周漏[21]。

1.2瓣膜性能衰敗 瓣膜性能也是TAVR成功的關鍵。研究顯示，與SAVR相比，TAVR瓣膜的血流動力學一直處于穩定狀態[23]。TAVR可達到有效的開口面積(effective orifice area，EOA)，且平均主動脈斜度較低，隨訪2年期間上述優勢持續存在；隨訪2年后，僅2.6%接受TAVR且發生瓣膜惡化患者的EOA<0.9 cm2，0.3%的患者平均主動脈瓣膜跨瓣壓差高于20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；而11.2%接受SAVR患者的EOA<0.9 cm2，6.6%的患者平均跨瓣壓差高于20 mmHg[23]。PARTNER 2A試驗顯示，Sapien XT瓣膜性能更佳，與傳統開胸主動脈瓣生物瓣相比，其在增大主動脈瓣EOA和減少主動脈壓方面更具優勢[4]。一項研究表明，Sapien XT瓣膜術中調整可采用更小型號的瓣膜，但瓣膜的EOA可以達到2.5～4.0 cm2[24]。此外，Mooney等[25]的研究顯示，Sapien XT瓣膜瓣周漏的發生率低，瓣膜性能衰敗(瓣膜開口狹窄)與TAVR術后1年死亡率、再次住院或室性消退程度不相關，但Sapien XT瓣膜開口面積與左心室功能減退相關，EOA越小，左心室功能減退越明顯。

1.3永久起搏器植入(permanent pacemaker implantation，PPI) PPI和心臟傳導障礙是TAVR最常見的并發癥[14]。在早期的PARTNER和PARTNER 2B試驗中，高風險且無法手術的患者PPI率低于7%(Sapien/Sapien XT)[26-27]，而隨后的PARTNER 2A試驗中，PPI率升至8.5%(Sapien XT)[26]。PPI率與所使用的瓣膜類型有關，Sapien 3創新性裙邊可顯著減少瓣周漏發生，但也會導致PPI率升高，而具有中、高風險患者的PPI率可達13%[28]。在自膨脹瓣膜(CoreValve)試驗中，患者的PPI率為19.3%[6]，但在SURTAVR試驗中PPI率升至25.9%[4]。一項預測研究顯示，較新的Evolut pro可使PPI的發生率降低10%[28]。

除高齡外，TAVR后PPI的預測因素還包括①心電圖：右束支傳導阻滯、左前束支傳導阻滯、QRS持續時間；②解剖學：環的鈣化程度和位置，左心室舒張末期大小；③程序性：植入深度、球囊主動脈瓣膜成形術或Medtronic CoreValve瓣膜的使用，其中右束支傳導阻滯的影響最重要。右束支傳導阻滯時，瓣環下方6 mm處CoreValve的植入深度具有很強的預測力。Bagur等[29]采用Venus-A生物瓣治療6例AS患者，其中1例術前心電圖示右束支傳導阻滯，術后出現左束支傳導阻滯，患者在術后第5天出現三度房室傳導阻滯，并植入永久心臟起搏器。

接受SAVR或TAVR主動脈病變患者行PPI并未增加死亡率，但PPI延長了住院時間、增加了再住院率[28]。PPI術后可能的并發癥包括囊袋血腫、氣胸、囊袋糜爛、心內膜炎、接觸點鉛感染、接觸點鉛衰竭、接觸點鉛誘發的三尖瓣關閉不全以及右心室穿孔，并對左心室功能有長期影響。此外，起搏器每10年要更換1次，因而患者面臨新的手術和后續并發癥的風險[26]。

TAVR術后PPI增加了患者的經濟負擔，大多數情況下，起搏器在患者入院后植入，PPI延長了患者的重癥監護病房治療時間及總住院時間[29]。老年人長時間臥床導致的身體不適往往需要轉診到康復中心進行康復，這也增加了TAVR的治療費用。PPI是TAVR最常見的并發癥，部分學者認為這種并發癥不會增加死亡率，但不能忽視PPI的長期影響或并發癥，尤其是對年輕患者的影響[29]。

1.4腦卒中

1.4.1與TAVR相關的腦卒中現狀 腦卒中是與主動脈瓣置換相關的最具有破壞力的并發癥之一，不僅嚴重影響患者的生活質量，還可導致殘疾惡化、死亡率增加[30]。球囊擴張后瓣膜移位是急性腦卒中的預測因素，而新發性心房顫動、年齡、慢性心房顫動、腦卒中史、短暫性腦缺血性發作(transient ischemic attack，TIA)、周圍血管疾病或冠狀動脈疾病晚期是亞急性腦卒中的預測因素[30]。Sentinel試驗證明，磁共振成像基線液體衰減反轉恢復體積是預測TAVR術后新病變體積的有力指標[30]。

在另一個PARTNER試驗內的高風險隊列中，在為期30 d和1年的隨訪中，TAVR的腦卒中發生率較SAVR低(2.4%比5.4%，4.3%比8.3%)；TAVR后30 d及1年后主要腦卒中發生率與SAVR相比稍低(3.8%比2.1%，5.1%比2.4%)[30]。使用Medtronic CoreValve系統進行的高風險試驗認為，TAVR優于SAVR，30 d及1年的腦卒中發生率低(4.9%比6.2%、8.8%比12.6%)[30]。此外，該試驗是第1個證明1年內TAVR因任何原因引起的死亡率較低的試驗，這也是本次試驗觀察的終點，絕對危險度降低了4.9%[30]。Garg等[31]對安放Sapien XT瓣膜的中度風險患者的腦血管意外發生情況進行評估顯示，隨訪30 d TAVR手術TIA的發生率為3.4%。Haussig等[32]的單中心隨機試驗證實，使用雙重獨立過濾器捕獲栓塞性碎屑可縮小病灶體積。Sentinel試驗是一項對同一腦保護裝置進行評估的多中心隨機研究，結果顯示，設備配置安全，并可通過減少中位數新病變數量(基于MRI的主要終點)證明雙重獨立過濾器的優越性。Windecker等[33]研究發現，使用腦保護裝置患者TAVR術中腦卒中發生率低于未使用腦保護裝置者(6.4%比10.8%)。

Sentinel設備最近獲得美國食品藥品管理局的批準，現已可以商業購買。除Sentinel逆向進入供腦血管并捕獲栓塞碎片腦保護裝置外，目前也測試了其他預防腦栓塞的設備。正在測試的新設備形似雨傘，其既可以保護主動脈弓所有血管，又可以預防由于大栓子向下游偏轉造成的遠端血管栓塞缺血事件。Sentinel設備的廣泛應用對腦保護有極為重要的作用。在更強有力的證據支持前，在TAVR中使用腦保護裝置需要進行個體化的風險收益分析。逆向進入供腦血管并捕獲栓塞碎片腦保護裝置技術尚未在SAVR中進行測試。鑒于TAVR前心房顫動的發生率低，目前仍缺乏基于證據的治療策略。Makkar等[34]的研究發現，中危患者TAVR手術后1年新發心房顫動的發生率為25%～40%[34]，且超過90%的非瓣膜性心房顫動患者的左心耳有血栓形成。關于TAVR后抗血栓治療仍存在爭議，主要由于隨訪時間不足，且存在許多變量(如慢性或新發心房顫動、腦卒中、出血、冠狀動脈介入治療)。為避免終身口服抗凝藥物并降低腦卒中發生率，目前正在探索左心耳封閉術，在TAVR中經皮左心耳閉塞對心房顫動患者安全有效。

1.4.2與TAVR相關腦卒中的預防 更換主動脈瓣的年輕患者和低危患者往往更易罹患亞臨床小葉血栓，故亞臨床小葉血栓形成是當前TAVR的研究熱點。導管置換瓣膜前存在瓣膜增厚和瓣葉運動減少者易發生腦卒中。注冊機構報告顯示，使用Sapien XT、S3和Lotus患者的亞臨床小葉血栓形成的發生率為12%，而CoreValve和SAVR亞臨床小葉血栓形成的發生率僅為8.3%和7.4%[34]。截至目前，與正中開胸手術相比，TAVR手術未導致死亡率、心肌梗死發生率升高，但TIA發生率升高，而基于注冊表的結論可能會低估神經系統事件的發生率[35]。口服抗凝劑可預防亞臨床血栓形成，并有助于血栓消退。研究顯示，與雙藥抗凝相比，新型口服抗凝藥能夠降低非心房顫動患者神經血管事件發生率[35]。在TAVR中可通過使用過濾器或導流器保護主動脈弓血管以及調整術后抗血栓形成策略預防TAVR相關腦卒中，但以上措施均會增加醫療成本。

1.5耐久力 瓣膜結構器質性衰敗指由于內在異常導致的瓣膜功能變化，通常表現為主動脈瓣平均跨瓣壓差≥20 mmHg，有效孔面積≤1.1 cm2和(或)無因次瓣膜指數<0.35 m/s，以及中度或嚴重的人工瓣膜反流，而瓣膜結構性衰敗指磨損、應力斷裂、鈣化、血管破裂等變化。Kodali等[28]的研究顯示，Sapien瓣膜的耐久性好，隨訪5年未出現明顯的瓣膜衰敗，該研究認為大部分主動脈生物假體植入10年內不易發生衰敗，但10年后再手術率高于97%。行SAVR患者的置換瓣膜長期無器質性結構性改變，但行TAVR患者的瓣膜耐久性較差。用超聲心動圖評估TAVR植入的瓣膜發現，植入后5年瓣膜狀態穩定，較少發生瓣膜血栓形成或狹窄[36]。瓣膜衰敗的機制與治療方法的選擇有關，盡管瓣周漏可通過經皮閉合或瓣膜內瓣膜減壓術治療，但早期主動脈瓣反流引起的心內膜炎、小葉功能失調可能由瓣膜位置不良導致。瓣膜跨瓣壓差大應首先排除瓣膜血栓形成，并進行一段時間高強度抗凝治療。如果抗凝治療無效，則應懷疑瓣膜衰敗變性，應評估患者的瓣膜情況[37]。

對于壽命>10年的使用TAVR或SAVR的年輕患者，瓣膜的長期耐用性是主要考慮的問題。由于患者可接受的TAVR瓣膜置換手術次數有限，尤其是在瓣環較小的情況下，理論上主動脈瓣病變患者最好更換最大的瓣膜。

1.6出血和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI) 目前尚未報道SAVR出血的明確標準。Reeves等[38]報道，接受SAVR的57%的患者(354例)至少輸血1次，較大輸血需求與死亡率相關。該試驗未能證實死亡率與輸血次數的相關性，但未輸血者的預后較好，死亡率低[38]。在PARTNER試驗中，與經股動脈行主動脈瓣膜置換術相比，SAVR出血量增加，且出血是1年死亡率的重要預測指標。SAVR中的大出血與手術患者早期死亡率有關，而出血量對經股動脈行主動脈瓣膜置換術患者的死亡率無影響。在PARTNER 2A試驗中，隨訪30 d和2年發現，TAVR患者AKI的發生率均較低，而SURTAVR試驗未發現SAVR和TAVR患者30 d及2年AKI發生率的明顯差異[39]。

TAVR中預測AKI發生的因素較多，如出血/紅細胞輸血、射血分數低、年齡、性別、糖尿病、高血壓病史以及低血壓時間長[39]。SAVR中AKI的預測因素主要是體質指數和術中輸血量[40]。PARTNER、PARTNER 2A和SURTAVR試驗顯示，在30 d的隨訪中，TAVR中AKI的發生率顯著低于SAVR[40]。AKI對于患者生存十分重要，研究顯示，TAVR術后發生AKI者30 d死亡率較未發生者增加5倍；AKI轉為慢性腎損傷后1年內死亡率較TAVR術后未發生慢性腎衰竭者增加3倍[41]。目前隨著造影劑的改良，TAVR造影劑誘發的腎病有所改善[42]。14 Fr輸送鞘管的應用和操作員經驗的提升大大減少了主要血管并發癥、重大出血以及AKI的發生[43]。識別AKI和出血風險患者對于改善TAVR的臨床結局至關重要。

2 TAVR術前準備

降低TAVR手術風險是臨床迫切需要解決的問題。Mazine等[44]認為，TAVR是AS高風險患者或不適合行常規外科主動脈瓣置換術患者的有效治療手段。盡管TAVR是微創手術，但也存在發生嚴重并發癥的可能，因此也需要謹慎進行。

2.1風險評估 任何手術術前都必須進行手術風險評估，以決定患者能否行此類手術以及手術的獲益比。研究顯示，TAVR適用于具有高危手術風險的特定患者[44]。目前使用歐洲心臟手術風險評估系統和胸外科醫師協會預測風險死亡率評分對常規外科手術風險進行量化，但仍有許多與手術結果相關的多種合并癥(包括風濕性關節炎、肝硬化、主動脈硬化、胸部放射性損傷、癡呆、肺栓塞、右心衰竭、癌癥、惡病質、衰弱)未納入風險計算評分中。如果將以上風險評估納入手術風險評估，將擴大TAVR手術患者的范圍。此外，衰弱亦被認為是TAVR選擇患者時要考慮的重要因素。

2.2冠狀動脈疾病篩查 冠狀動脈疾病是TAVR患者的常見合并癥，因此術前行冠狀動脈造影是TAVR篩查可行性的一部分。目前，對TAVR候選患者行冠狀動脈血運重建仍存在爭議，且尚無相關隨機研究[37,44-45]，但對于有明顯冠狀動脈疾病的患者，尤其存在主要冠狀動脈近端嚴重狹窄時，在經皮冠狀動脈介入治療時行冠狀動脈血運重建可能是合理的[46]。但目前TAVR伴冠心病患者冠狀動脈修復時機尚不明確。根據臨床實踐，對于下列人群建議術前行冠狀動脈檢查：①≥60歲TAVR患者術前應常規進行冠狀動脈疾病篩查；②如果患者術前有糖尿病、高脂血癥及吸煙史，無論年齡大小術前均應常規行冠狀動脈門控心血管造影檢查，明確冠狀動脈病變。如果術前發現冠心病，應當在安放瓣膜時通過介入方式一次性處理冠狀動脈狹窄性心臟病。

2.3血管通路篩查 血管通路部位的選擇非常重要，需要仔細的術前篩查。血管評估最常用的影像學方法是選擇性動脈造影和多探測器計算機斷層掃描。外周脈管系統需要進行精確評估，包括最小血管直徑、曲折度以及股動脈鈣化情況。還應仔細評估降主動脈的主動脈粥樣硬化、活動斑塊、鈣化及血管曲折度。當血管通路嚴重鈣化、迂曲時要評估其他血管通路，如是否可以經鎖骨下動脈或經心尖途徑完成TAVR術[28,43-47]，且可在冠狀動脈造影期間使用選擇性血管造影評估股動脈入路。瓣膜學術研究聯盟已確定鞘外直徑與股動脈最小管腔直徑之比>1.05可預測主要血管并發癥和30 d死亡率[47]。建議使用多探測器CT篩查潛在的可作為TAVR血管通路的周圍血管，但在腎功能較差的患者中應避免造影劑積聚。

2.4瓣環評估 正確測量主動脈瓣環直徑對于瓣膜選擇及手術結果均有影響。主動脈瓣環是一個三維不規則結構，虛擬環為橢圓形，由左心室流出道遠端主動脈與最小瓣葉的最低點相交形成[48]。瓣環直徑被高估可能會導致瓣環破裂，而低估可能會導致瓣膜移行或術后人工假體主動脈瓣瓣周漏。人工假體主動脈瓣是死亡率的獨立預測因子[49]。最近經胸超聲心動圖和經食管超聲心動圖被用于評估瓣環尺寸，但多層CT仍被認為是評估瓣環尺寸的金標準[50]。多層CT具有很高的空間分辨率，可評估瓣環尺寸和瓣膜鈣化情況。但與經食管超聲心動圖相比，多層CT測量的瓣膜尺寸明顯低估了術后人工假體主動脈瓣瓣周漏的發生率[51]。使用多層CT進行主動脈瓣環評估時應在垂直于主動脈根軸的3個主動脈尖的交接點并于收縮期測量。

2.5生物假體的類型、大小和位置 行TAVR前要充分考慮好生物假體的類型、大小和位置。目前在歐洲有兩種經導管心瓣膜系統可供植入：①Edwards SAPIEN XT經導管心瓣膜是一種球擴瓣，由不透射線的鈷鉻框架、三葉牛心包小葉和聚對苯二甲酸乙二酯織物組成。Edwards SAPIEN XT經導管心瓣膜可植入直徑為16～27 mm(20、23、26和29 mm瓣膜)的天然瓣環中[47-48]。多層CT評估瓣膜直徑與平均環面直徑的最佳比例為1∶1.055[47]。②Medtronic CoreValve生物假體是一種自膨脹瓣膜，由不透射線的鎳鈦合金支撐框架、三葉形豬心包小葉和豬心包布裙制成。可將CoreValve植入直徑為17～29 mm(26、29和32 mm瓣膜)的天然瓣環中[49]。由于CoreValve的自部署特性，CoreValve的直徑應基于最大環直徑，而不是基于多層CT評估的平均直徑，且比率應>1[49]。

瓣膜的最佳定位對于避免瓣膜栓塞和遮擋冠狀動脈至關重要[52]。此外，瓣膜的最佳定位還降低了瓣周漏的發生風險。在CoreValve輸送器中，如果主動脈瓣環平面比金屬框架下端高12 mm，則瓣環平面和裙板之間的間隙可能會導致嚴重的瓣周漏[52]。

3 小 結

TAVR是一種很有前景的治療方法，為高風險和不能手術的AS患者提供了一種替代性治療方法，該方法安全性高、效果好、可重復、并發癥少，且適用于高危、高齡患者。但由于TAVR治療費用高昂，且瓣膜耐受性差，長時間應用需要更換瓣膜，限制了TAVR的應用。未來需就瓣膜性能、耐用性、起搏器要求等進行深入研究，以期進一步將TAVR應用于低齡人群。隨著TAVR技術的改進以及引用安全性的提高，其應用范圍擴大，能夠進一步改善危重患者的病情，提高生活質量。