癲癇患者撤藥方法的研究進展

陳宏杏，劉安祥，徐祖才，張駿

(遵義醫科大學附屬醫院神經內科，遵義563000)

癲癇是多種原因導致的腦部神經元同步異常放電所致的臨床綜合征，臨床具有發作性、短暫性、重復性和刻板性的特點。目前癲癇的治療主要是藥物控制為主，癲癇發作得到完全控制后的停藥時機及如何停用抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AED)仍存在爭議。長期AED治療給患者帶來經濟和身心的雙重負擔，且會產生不同程度的不良反應。停用AED可以減少藥物不良反應，特別是使用某些傳統AED或多藥聯合治療的患者;減輕個人及公共衛生系統的經濟負擔;對希望妊娠的女性有益。已有相關研究發現，撤藥后最主要的風險是癲癇復發，甚至發展為耐藥性癲癇［1］。在臨床實踐中，癲癇患者經AED治療后，有60%～70%可以實現無發作，且持續無發作2年以上即存在減停藥的可能性［2］。當癲癇發作得到控制且復發風險較低時，減少藥物用量對患者是有益的。啟動撤藥前臨床醫師需綜合考慮患者的癲癇類型、病因、綜合征分類、治療反應以及患者情況，并結合患者及其監護人撤藥意愿，確定停藥后復發風險較低時才可開始減停AED。然而，目前醫師往往根據臨床經驗判斷或決定停用AED，缺乏循證醫學證據。不規范地減停藥物常導致癲癇復發，為降低復發風險，擬定合理撤藥方案對癲癇患者極為重要。現就癲癇患者撤藥方法的研究進展進行綜述，從而幫助臨床醫師規范減停AED。

1 影響撤藥的相關危險因素

癲癇癥狀緩解后能否停用AED，需考慮撤藥的復發風險，這在很大程度上與患者起病年齡、癲癇發作類型、癲癇病因、癲癇綜合征、癲癇發作嚴重程度、腦電圖的異常表現及AED的使用相關。因此，能否停用AED需綜合評估上述相關危險因素。

1.1 起病年齡 起病年齡是癲癇復發的重要預測因子，Lamberink等［3］研究發現，起病年齡與癲癇復發呈U型關系，出生時復發風險增加，3～4歲時降至最低，然后開始上升，直到10歲，并在25歲前處于平臺期;隨后，隨著發病年齡的增加，復發風險繼續升高。因此，在出生時及10歲后起病的癲癇患者具有較高的復發率，且在25歲后，年齡越大復發風險越高。但有相關研究表明，起病年齡＜17歲的青年癲癇患者復發率高于成人癲癇患者［4］。綜上所述，起病年齡為10～17歲的癲癇患者復發率較高，撤藥時需謹慎。

1.2 癲癇發作類型 相關研究發現，全面強直陣攣性發作、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇和成人復雜部分性癲癇與患者撤藥后癲癇控制不良相關［5］。但有研究發現癲癇發作類型不是癲癇復發的危險因素，大多數癲癇患者有簡單或復雜的部分性發作加繼發性全身性發作等癲癇發作類型，多個發作類型的復發率高于單一發作類型［6］。盡管目前癲癇發作類型對撤藥后癲癇的復發仍有爭議，但對于青少年肌陣攣性癲癇及具有多種癲癇發作類型的患者復發風險較高，臨床醫師應綜合評估后慎重停用AED。

1.3 癲癇病因 癲癇的發生是內在遺傳因素和外界環境因素相互作用的結果。目前，國際抗癲癇聯盟建議將癲癇病因分為遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性及病因不明六大類。既往研究發現，伴有影像學異常的癲癇患者停藥后復發的風險較高［7］。Gultekingil等［8］研究發現，與特發性癲癇患者相比，癥狀性癲癇(包括影像學檢查異常、神經功能缺損等)患者在撤藥后短期內的復發風險更高。意大利抗癲癇聯盟指南建議對于有癥狀性病因、影像學檢查異常的患者不應停用AED［9］。

1.4 癲癇綜合征 國際抗癲癇聯盟新提出的癲癇綜合征定義為有特殊病因，由特定的癥狀和體征組成的特定癲癇現象。有研究發現，Lennox－Gastaut綜合征、West綜合征等難治性癲癇綜合征復發率較高［10］。Stevelink等［11］研究發現，青少年肌陣攣性癲癇患者停藥后的復發率為78%，提示青少年肌陣攣性癲癇撤藥后復發率較高。對于難治性癲癇綜合征患者，應在5年以上(包含5年)無癲癇發作后才可考慮撤藥，還有學者認為此類癲癇綜合征患者復發風險高，應避免停用AED，堅持長期服藥［12］。

1.5 癲癇發作嚴重程度 癲癇發作嚴重程度主要從癲癇緩解前的病程、發作頻率、治療時間、是否需要2種以上抗癲癇藥治療才能控制發作進行評估。一項關于癲癇復發的危險因素分析顯示，1年內癲癇控制前達10次以上的癲癇發作是AED停藥后復發的重要預測因素［13］。相關研究發現，在首次癲癇癥狀出現6個月后才開始接受AED治療的患者，復發的風險可能較高［14］。Ohta等［15］對82例癲癇患者撤藥后隨訪5年以上發現，從AED治療開始至癲癇控制需5年及以上的患者復發風險較高。Caviedes和Herranz［16］研究發現發作間隔1個月內是撤藥后復發的危險因素。Park等［4］對336例癲癇患者進行回顧性、預后分析發現，癥狀持續時間＞120個月時，早期復發組(即AED停藥期間經歷復發)的復發風險是停藥后持續無癲癇發作患者的4.7倍，表明發作次數多、開始AED治療時間＞6個月、控制發作需時長及癥狀持續時間較長的患者撤藥后復發風險較高，撤藥需謹慎。因此，發作頻繁(1年內發作＞10次以上、1個月內發作2次及以上)及開始治療時間晚(＞6個月)的患者不宜減停藥。

1.6 腦電圖的異常表現 腦電圖是診斷和評估癲癇患者預后的重要輔助檢查，腦電圖異常提示患者癲癇復發的風險增高。Tang等［17］基于15項包含撤藥前腦電圖的研究進行薈萃分析發現，撤藥前陣發性腦電圖異常患者撤藥后的復發率是腦電圖正常者的2.23倍;而非陣發性腦電圖異常者與腦電圖正常者撤藥后復發率比較差異無統計學意義，提示撤藥前陣發性腦電圖異常可能是癲癇復發的危險因素。早期研究認為撤藥前需進行腦電圖檢查，未檢測到發作間期癲癇樣放電時可考慮撤藥［18］，但有研究發現丙戊酸等AED可顯著抑制神經元癇樣放電［19］，撤藥前腦電圖無異常并不能表示疾病得到真正緩解，因而撤藥時或撤藥后出現發作間期癲癇樣放電對癲癇復發的指導價值越來越受到重視。相關研究提示，撤藥期間及撤藥后出現發作間期癲癇樣放電是撤藥后復發的獨立預測因素［20］。意大利抗癲癇聯盟［9］建議停止治療時應告知異常腦電圖(有或沒有癲癇樣活動)患者復發風險增加，但如果異常腦電圖是唯一的消極預后預測因素，則不應停止治療。總之，AED停藥前異常的腦電圖記錄，特別是陣發性異常，預示著復發風險高，慢波和棘波活動也顯示出中等的預測價值。因此，減藥前、減藥過程中需復查腦電圖，如果發現癲癇樣放電則需要停止減停藥物。

1.7 AED 既往研究發現不同AED撤藥后復發風險不同，且認為使用丙戊酸鈉治療的兒童癲癇患者復發風險高于使用其他藥物治療的患者，其復發風險是苯巴比妥的2.67倍，撲米酮的4.28倍，苯妥英鈉的3.38倍，卡馬西平的7.15倍［16］。Wang等［21］比較了接受不同AED(卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉和苯巴比妥/撲米酮)單一治療的無癲癇患者停藥后的癲癇復發率，發現接受不同AED治療的患者癲癇復發率比較差異無統計學意義。因此，不同AED撤藥后的復發風險仍存在爭議。目前較統一的觀點是同時服用AED達2種及以上者撤藥后復發風險高［8］。雖然對于不同AED撤藥復發風險有爭議，但建議撤藥時需綜合考慮AED的種類及數量，對于使用丙戊酸鈉治療或聯合用藥者撤藥時需謹慎。

2 撤藥時機

目前癲癇緩解后的撤藥時機尚無統一標準。有研究認為，癲癇患者腦電圖中無癇樣放電可啟動撤藥方案［18］;但有研究發現，腦電圖中陣發性放電與復發率無相關性［22］。目前，撤藥更關注的是癲癇患者的緩解時間［23］。有研究提示，癲癇患者緩解期越長，復發風險越低［5］。

2.1 非手術患者 對于兒童癲癇患者，建議無發作期≥2年開始撤藥［23］。Strozzi等［24］研究結果也認為兒童患者至少達2年無癲癇發作再開始撤藥。Karalok等［25］對284例兒童癲癇患者的研究顯示，停藥前癲癇緩解小于3年是復發的主要危險因素，癲癇復發主要發生在AED停藥后的前2年，但20%的患者在5年內復發，因此建議撤藥前至少有3年的無癲癇發作期，在停用AED后應進行2～5年的臨床隨訪。某些有自發緩解傾向的兒童良性癲癇，為了避免藥物的不良反應(如認知功能障礙等)，建議盡早減停藥物，一般認為在1年以上無發作可撤藥［26］。因此，兒童癲癇患者建議停藥前癲癇緩解至少達2年以上，而在有自發緩解傾向的兒童良性癲癇中達1年的無發作期可考慮開始停藥。

對于成人癲癇患者，撤藥前無發作期應較兒童更長，一般為2～5年［23］。Vorderwülbecke等［5］對256例成人特發性全身性癲癇患者研究發現，如果在發作緩解期＜5年后停藥，2/3的患者復發，而在緩解期≥5年后停藥只有1/3的患者復發。因此，特發性全身性癲癇患者在考慮停用AED前至少5年內無癲癇發作。有研究報道，局灶性癲癇的成年患者無癲癇發作2～5年后停用AED癲癇復發風險顯著增加，但如果無癲癇發作≥5年，則復發風險可能不會增加，5年后未發作可考慮撤藥［27］。然而，秦錫祥等［28］對成人全面性癲癇患者進行前瞻性研究，結果顯示，早期組(緩解期2～3年)與晚期組(緩解期＞3年)撤藥后的復發率比較差異無統計學意義，提示成人全面性癲癇患者2年未發作即可考慮撤藥。因此，建議成人特發性全身性癲癇及局灶性癲癇患者最好延長到5年無發作后才可開始減停藥物。

2.2 癲癇手術患者 癲癇的患病率為0.8%～1.2%，是最常見的慢性神經系統疾病之一，30%～40%的患者患有耐藥性癲癇［29］。有研究證明，成人和兒童藥物難治性癲癇患者在接受手術切除后，可以有效地控制發作，提高生活質量及降低死亡率［30］，對于術后是否停藥及停藥時機仍有爭議。癲癇患者經手術治療控制發作后，停用AED可防止藥物不良反應，并可能改善認知功能，如精神運動速度、執行功能和智力［31］。因此，術后癲癇完全控制的患者應積極嘗試撤藥。Rathore等［32］對接受顳葉前葉切除術的癲癇患者研究發現，手術成功后，內側顳葉癲癇患者可以安全地撤除AED，接受多種藥物治療的患者可以在術后第3個月末開始縮減AED;接受單一藥物治療的患者可在術后第1年結束后開始縮減AED。而Boshuisen等［33］研究支持兒童癲癇手術后第4個月即可開始停用AED，與術后第12個月停用相比，術后第4個月即開始停用AED的患兒認知功能、行為和生活質量改善更顯著。TimeToStop研究發現早期停用AED并不增加癲癇復發風險［34］。總之，與非手術患者相比，癲癇手術患者開始撤藥較早，研究支持術后1年內若無發作則可考慮開始撤藥，對于兒童癲癇術后甚至可以更早，術后4個月即可考慮啟動撤藥。

3 撤藥速度

盡管臨床經驗支持緩慢和逐漸降低AED濃度，不建議在短時間內迅速減少藥物濃度，但AED的最佳撤藥速度目前尚未確定。一項涉及149例兒童癲癇患者的研究發現，快速減量組(6周)和緩慢減量組(9個月)隨訪1、2、3、4和5年結束時無癲癇發作率比較差異無統計學意義［35］。Gasparini等［36］前瞻性觀察350例單藥治療無癲癇發作的成年局灶性或全身性癲癇患者160 d(慢速組)和60 d(快速組)內撤藥對復發的影響，隨訪1年后發現兩組癲癇復發、癲癇持續狀態、癲癇相關損傷和死亡率比較差異無統計學意義。上述研究均提示，撤藥速度不是復發的預測因素。但意大利抗癲癇聯盟指南表明突然停藥癲癇的復發風險高，建議緩慢停藥，減藥過程應持續數周至數月，具體撤藥速度應根據患者自身情況而定［9］。Cardos等［13］研究表明，在撤藥過程中維持低劑量的AED治療并不會降低癲癇的復發風險，因此一旦決定停用AED應完全撤藥。對于聯合用藥者，建議撤藥時逐一先后減少AED劑量［26］，每種藥物減停時間不少于3個月，一次只能撤停一種藥物;單藥治療時減停時間不少于6個月［26］。

4 小 結

目前癲癇患者撤藥的觀點不一，對＜2年無發作的癲癇患者即可撤藥尚無相應的研究支持，故一般認為患者至少達2年緩解期才考慮撤藥，對于成年人建議緩解期(3～4年)更長［37］。具有上述一個或多個危險因素的癲癇患者復發的風險可能更高。因此，撤藥時還需考慮上述復發危險因素，綜合評估患者癲癇復發風險及獲益情況。對于撤藥速度的研究證據尚缺乏，但通常不主張快速撤藥，減藥過程應緩慢至少達數月，直至完全停藥。目前對于癲癇患者撤藥大部分是回顧性、小樣本或非對照的研究，因此關于AED撤藥方法仍需進行前瞻性、大樣本、隨機對照研究。未來隨著AED撤藥的研究不斷深入，將能更好地指導臨床癲癇患者的撤藥。