IL-6和TNF-α對孕晚期GBS感染不良妊娠結局的預測

張銀鑾，陸曉媛，孫 璐

(1.徐州醫科大學臨床醫學系，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫科大學附屬醫院婦產科，江蘇 徐州 221006；3.南京中醫藥大學附屬沭陽中醫院，江蘇 宿遷 223600)

妊娠晚期B族溶血性鏈球菌(group B streptococcus，GBS)感染是婦產科常見疾病，女性妊娠晚期GBS感染是造成產褥感染、早產、新生兒肺炎等不良妊娠結局的重要原因[1-3]。相關研究發現，女性妊娠期發生GBS感染后，母嬰直接傳播率高達30%以上，從而增加了新生兒不良結局的風險[4-5]。相關研究發現，妊娠女性發生蠕蟲感染后，體內白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平明顯上升，從而影響母嬰結局[6]。孕婦分娩過程中，微環境變化可刺激機體分泌促炎性細胞因子，促炎性細胞因子的變化可誘導局部細胞組織分泌炎性因子，增加感染事件的發生風險；但是妊娠女性GBS感染后，血清細胞因子水平的變化是否會影響妊娠結局既往鮮有報道，仍需進一步探討[7-9]。目前關于妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6、TNF-α水平對不良妊娠結局預測價值尚未明確，臨床缺乏有效預測妊娠晚期GBS感染孕婦不良妊娠結局的指標，積極尋找有效預測指標十分重要。因此，本研究選取298例妊娠晚期(孕35～37周)GBS感染孕婦的臨床資料，探討血清IL-6、TNF-α水平對其不良妊娠結局的預測價值，便于臨床參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年10月至2020年7月南京中醫藥大學沭陽附屬醫院收治的298例妊娠晚期(孕54～37周)GBS感染孕婦為研究組，另選取同時間段收治的妊娠晚期健康孕婦277例為對照組。兩組基本資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經過南京中醫藥大學沭陽附屬醫院倫理委員會審批通過(編號：20181001009)。

表1 兩組基本資料的比較Table 1 Comparison of basic data between the two

1.2納入與排除標準

納入標準：①研究組符合美國2010版《圍生期GBS預防指南》[10]中GBS感染診斷標準，對照組均為健康妊娠晚期(孕35～37周)孕婦；②單胎妊娠；③自然受孕；④均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

排除標準：①近1個月內接受過受體抑制劑等藥物治療；②伴有惡性腫瘤、嚴重胃腸疾病、妊娠期高血壓疾病、糖尿病、局部感染或全身感染等疾病；③伴有心肝腎、甲狀腺等重要臟器功能障礙；④伴有胎位異常或多胎妊娠；⑤嚴重貧血。

剔除標準：自然失訪者。

1.3方法

1.3.1 GBS的檢測

外陰消毒，用無菌拭子于陰道下1/3取孕婦分泌物，之后在肛周旋轉1圈，將取樣用的棉拭子置入無碳轉運培養基，在本院細菌培養室開展病原菌培養及鑒定。

1.3.2基礎治療方法

參照《B族溶血性鏈球菌圍產期感染的預防和處理策略》[11]給予研究組孕婦臨床干預，在孕婦臨產或破膜后預防性靜脈注射500萬IU青霉素，隨后每6h靜脈注射250萬IU青霉素，直至分娩；青霉素過敏者改用克林霉素，每8h靜脈注射900mg，直至分娩。

1.3.3血清IL-6和TNF-α的測定

在研究組治療前、對照組孕檢時、新生兒出生72h內，抽取空腹靜脈血3mL，離心分離，采用日立公司7600-020全自動生化分析儀及配套試劑，通過酶聯免疫吸附法測定血清IL-6、TNF-α水平。

1.3.4不良妊娠結局的評定

追蹤兩組所有孕婦的妊娠結局，將出現產婦羊水污染、剖宮產、早產、產后出血、胎膜早破、胎兒窘迫、新生兒病理性黃疸、新生兒窒息、新生兒GBS感染等不良事件記為不良妊娠結局，否則記為正常妊娠結局。將生后24h出現黃疸且經皮測量(經皮黃疸儀BY-D-I，濟南鑫貝西生物技術有限公司)足月兒血膽紅素>12.9 mg/dL、早產兒>15mg/dL，足月兒黃疸持續時間>2周、早產兒>4或退而復現記為新生兒病理性黃疸[12]。將陰道出現流液或無法控制“漏尿”，流出的羊水混有胎脂，記為胎膜早破。

1.4觀察指標

①對比研究組、對照組血清IL-6、TNF-α水平；②比較兩組的妊娠結局；③對比不良妊娠結局者、正常妊娠結局者的血清IL-6、TNF-α水平；④對比研究組、對照組的新生兒血清IL-6、TNF-α水平；⑤分析妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6、TNF-α水平對不良妊娠結局的預測價值。

1.5統計學方法

2結果

2.1兩組血清IL-6和TNF-α水平情況

研究組血清IL-6、TNF-α水平均顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清IL-6和TNF-α水平的比較Table 2 Comparison of serum IL-6 and TNF-α levels

2.2兩組妊娠結局情況

研究組剖宮產、早產、胎膜早破、胎兒窘迫、新生兒病理性黃疸的發生率均顯著高于對照組(P<0.05)，兩組羊水污染、產后出血、新生兒窒息的發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組妊娠結局的比較[n(%)]Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

2.3研究組正常、不良妊娠結局者的血清IL-6和TNF-α水平情況

研究組298例孕婦中共有89例(29.87%)孕婦發生了不良妊娠結局，在89例不良妊娠結局中，有2例(2.25%)新生兒發生GBS感染。不良妊娠結局者血清IL-6、TNF-α水平均顯著高于正常妊娠結局者(P<0.05)，見表4。

表4 不良妊娠結局者與正常妊娠結局者血清IL-6和TNF-α水平的比較Table 4 Comparison of serum IL-6 and TNF-α levels in those with adverse pregnancy outcome and

2.4兩組新生兒血清IL-6和TNF-α水平情況

兩組新生兒血清IL-6、TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組新生兒血清IL-6和TNF-α水平的比較Table 5 Comparison of serum IL-6 and TNF-α levelsof neonates between the two

2.5妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6和TNF-α水平對不良妊娠結局的預測

經ROC曲線結果分析顯示，血清IL-6、TNF-α水平及二者聯合對妊娠晚期GBS感染孕婦不良妊娠結局的預測具有一定的效能，其中血清IL-6、TNF-α二者聯合的曲線下面積(AUC)最大，為0.881，見表6、圖1。

表6 妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6和TNF-α水平對不良妊娠結局的預測價值Table 6 Predictive values of serum IL-6 and TNF-α levels in pregnant women withGBS infection in the third trimester of pregnancy for adverse pregnancy outcome

圖1 妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6和TNF-α及 二者聯合對不良妊娠結局預測的ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum IL-6,TNF-α and theircombination in the prediction of adverse pregnancyoutcome in pregnant women with GBS infectionin the third trimester of pregnancy

3討論

3.1研究背景

GBS感染以Ⅰa型、Ⅲ型和Ⅴ型為主，處于育齡期女性多見GBSⅠa型感染，Ⅲ型GBS莢膜多糖活性高，易粘附于女性陰道[13-14]。有資料顯示，妊娠女性GBS感染率在10%～32%，需引起臨床重視[15]。本研究顯示，研究組妊娠晚期GBS感染孕婦早產率為17.11%，與既往相關報道[16]結果類似。人體生殖道、腸道的GBS帶菌率相對較高，當女性陰道微生態平衡失調，GBS則將過量繁殖，上行可造成妊娠女性胎膜感染，降低胎膜張力，最終造成胎膜早破[17]。胎膜早破后，機體天然保護屏障遭損壞，GBS則可繼續上行侵入孕產婦宮腔，造成羊水感染、新生兒感染、盆腔感染等不良事件發生。此外，GBS也可通過胎盤-臍血管途徑造成胎兒感染，繼而發生胎兒窘迫[18]。本研究顯示，研究組妊娠晚期GBS感染孕婦胎兒窘迫發生率高于健康孕婦，與既往研究[19-20]結果相同。

3.2妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6和TNF-α水平分析

IL-6是機體典型炎癥因子，主要由巨噬細胞、淋巴細胞、上皮細胞等產生，其在機體組織損傷早期即可產生，參與激活、調節免疫應答反應，介導T細胞和B細胞的增殖、分化，在機體炎癥反應中發揮重要作用[21]。女性妊娠期子宮蛻膜、絨毛膜、羊膜和胎盤等滋養細胞均可誘導合成IL-6，當孕產婦發生宮內感染時，羊水、血清中IL-6水平明顯升高[22]。TNF-α是激活細胞因子體系的啟動因子，是誘導機體炎癥反應的重要介質，當機體組織受到損傷后，TNF-α在人體循環中迅速高表達，人體內細胞級聯效應被激活，導致過度炎癥，使炎性細胞活化，加劇炎性反應，導致或加劇機體感染事件的發生[23]。相關研究表明，IL-6、TNF-α的表達水平隨正常妊娠進展而呈現逐漸降低的趨勢[24-25]。因此，妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6、TNF-α水平對不良妊娠結局預測具有一定的臨床參考價值。

本研究顯示，研究組血清IL-6、TNF-α水平均顯著高于對照組，提示妊娠晚期GBS感染孕婦存在血清IL-6、TNF-α水平過高現象。研究組剖宮產、早產、胎膜早破、胎兒窘迫、新生兒病理性黃疸的發生率均顯著高于對照組，提示妊娠晚期GBS感染孕婦不良妊娠結局發生風險高于健康孕婦。本研究的研究組中有89例孕婦發生了不良妊娠結局，不良妊娠結局者血清IL-6、TNF-α水平均顯著高于正常妊娠結局者，提示妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6、TNF-α水平與妊娠結局相關。本研究中經ROC曲線結果分析顯示，血清IL-6、TNF-α及二者聯合預測妊娠晚期GBS感染孕婦不良妊娠結局的AUC分別為0.727、0.760、0.881，其中血清IL-6、TNF-α二者聯合的ACU最大，提示妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6、TNF-α二者聯合預測不良妊娠結局具有較高的價值，可更全面地發揮優勢，獲得更高的效能。

3.3小結

妊娠晚期GBS感染孕婦存在血清IL-6、TNF-α水平過高現象，不良妊娠結局發生風險高，妊娠晚期GBS感染孕婦血清IL-6、TNF-α二者聯合預測不良妊娠結局具有較高的價值。血清IL-6、TNF-α在臨床中檢測簡單、易得，可將其作為臨床診斷GBS感染的輔助指標。