藥物中間體N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

石麗莉

藥物中間體N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

石麗莉

（江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校， 江蘇 徐州 221116）

1,4-二氟-2硝基苯與苯酚在碳酸鉀的作用下醚化得到1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯，后者經(jīng)硝基還原和乙酰化反應(yīng)合成N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺。并考察了醚化以及乙酰化等關(guān)鍵步驟的反應(yīng)條件，較佳的反應(yīng)條件：醚化反應(yīng)以碳酸鉀作為縛酸劑；乙酰化化以三乙胺作為縛酸劑。三步總收率67.2%，產(chǎn)物及中間體經(jīng)過(guò)1H NMR和MS確認(rèn)。

N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺；1,4-二氟-2硝基苯；合成

有文獻(xiàn)報(bào)道酰胺類化合物具有重要的生物活性[1-4],例如有的酰胺類化合物有殺菌作用和殺蟲作用[5-8]。例如殷暢指出雙酰胺類超高效殺蟲劑的作用靶標(biāo)新穎,對(duì)農(nóng)業(yè)和衛(wèi)生害蟲高效廣譜,是解決農(nóng)藥殘留危害和害蟲抗性問(wèn)題及保障農(nóng)業(yè)生產(chǎn)發(fā)展的重要化合物。胡偉群報(bào)道吡唑酰胺類化合物對(duì)水稻紋枯病有良好的防效,對(duì)水稻安全。吡唑酰胺類化合物具有廣譜殺菌活性,較好的防治效果,可進(jìn)行進(jìn)一步的研究開發(fā)。

目前，臨床常用的藥物中含有酰胺結(jié)構(gòu)的很多，例如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮，抗癲癇藥卡馬西平，鎮(zhèn)痛藥杜冷丁，中樞興奮藥尼可剎米，局麻藥利多卡因、普魯卡因，抗高血壓藥卡托普利，解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚，非甾體抗炎藥吡羅昔康，抗代謝藥甲氨蝶呤，β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢克肟，氯霉素類抗生素氯霉素等藥物的結(jié)構(gòu)中都含有酰胺結(jié)構(gòu)。

氟是最活潑的非金屬元素，也是電負(fù)性最大的元素，而且原子半徑對(duì)比，氟原子與氫原子兩者原子半徑最為接近。因此，有機(jī)分子中的氫原子被氟原子取代后，體積不會(huì)有較大的變化，生物體中的酶受體對(duì)含氟有機(jī)化合物往往不識(shí)別，有機(jī)氟化合物能毫無(wú)困難地代替非氟母體進(jìn)入生物體內(nèi)參與到代謝過(guò)程中。同時(shí)，由于含氟有機(jī)化合物中的C-H鍵的鍵能遠(yuǎn)小于C-F鍵鍵能，且氟原子難以F+的形式離去，從而導(dǎo)致含氟有機(jī)化合物體現(xiàn)很強(qiáng)的氧化還原穩(wěn)定性，使其在生物體內(nèi)不易被代謝，阻礙其正常的代謝循環(huán)。所以，含氟原子藥物具有更好的生物利用度和生物選擇性等[9-14]。將氟原子引入藥物分子中是藥物改性的重要策略之一,有助于改善其物理化學(xué)特性[6]。

臨床常用藥物中含有氟原子的抗腫瘤藥氟尿嘧啶，喹諾酮類抗菌藥環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星，調(diào)血脂藥阿托伐他汀等藥物都含有氟原子。

含氟有機(jī)化合物具有意想不到的生物活性，引起了藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注，并進(jìn)行了大量細(xì)致的研究。自1957年5-氟尿嘧啶實(shí)現(xiàn)了癌癥治療的歷史性突破后，大量人工合成的含氟藥物被投放到市場(chǎng)上來(lái)。一些含氟藥物，如含氟喹諾酮類抗菌藥物、麻醉劑、載體藥物等相繼應(yīng)用于臨床。

隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，含氟藥物市場(chǎng)逐漸擴(kuò)大。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球銷售前200名的藥物中，含氟藥物就占15%，年銷售額接近400億美元。因此，含氟藥物應(yīng)用開發(fā)前景廣闊。目前，以含氟化合物為基礎(chǔ)的新藥研發(fā)所占比例約為25%～30%。國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的含氟藥物有抗腫瘤藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗感染藥物以及其他含氟藥物，并已有超過(guò)180個(gè)含氟藥物得到了臨床醫(yī)療試驗(yàn)[15]。

N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺是一種重要醫(yī)藥中間體[16]，可用用于同時(shí)含有酰胺鍵和氟原子的化合物的合成。目前國(guó)內(nèi)N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺合成還未見報(bào)道。

本文利用廉價(jià)易得的1,4-二氟-2硝基苯為起始原料，經(jīng)醚化、硝基還原、乙酰化三步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，文章還考察了o-烷基化中縛酸劑的選擇、反應(yīng)溫度，乙酰化中縛酸劑、溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

micrOTOF-Q型質(zhì)譜分析儀(德國(guó)Bruker公司)、400 MHz型核磁共振儀；FA2004N型電子天平（上海菁華集團(tuán)公司）；顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-4(北京泰克儀器有限公司)。

1,4-二氟-2硝基苯(分析純，湖北巨勝科技有限公司)，苯酚（分析純，德州潤(rùn)昕實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）；無(wú)水碳酸鉀（分析純，廊坊鵬彩精細(xì)化工有限公司）；氫氧化鈉（分析純，武漢欣萬(wàn)維化工有限公司）；碳酸氫鈉（分析純，濰坊海之源化工有限公司）；DMF(分析純，山東伯仟化工有限公司),乙酸乙酯（分析純，上海穆百化工有限公司）；還原鐵粉（分析純，濟(jì)寧泰諾化工有限公司）；氯化銨（分析純，濟(jì)寧樂(lè)天工藝品有限公司）；無(wú)水乙醇（分析純，上海翔圣化工有限公司）；乙酰氯（分析純，成都聯(lián)禾化工有限公司），三乙胺（分析純，濟(jì)寧宏民化學(xué)試劑有限公司）；二氯甲烷（分析純，蘇州杰貝銘化工材料有限公司）。

1.2 1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯的合成

在一個(gè)裝有球形冷凝管、機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的250 mL三頸瓶中先后加入15.9 g (0.10 mol)1,4-二氟-2硝基苯、9.87 g (0.105 mol)苯酚、15.2 g (0.11 mol)無(wú)水碳酸鉀，120 mL DMF,開動(dòng)攪拌，然后慢慢升溫到100 ℃下，TLC點(diǎn)板檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，約3.5 h后，TLC顯示反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，向反應(yīng)混合液中加入50 mL水，然后用乙酸乙酯（80 mL×2）萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層先后用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜。最后減壓蒸餾除去大部分有機(jī)溶劑，得純凈的 1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯，收率：90.4％,1H-NMR (CH3Cl) δ(ppm): 7.71(dd, 1H, ArH), 7.38(t,2H,ArH), 7.27～7.15 (m, 2H, ArH), 7.08～6.99 (m, 3H, ArH). MS m/z [(M+1)+]: 234.05。

1.3 5-氟-2-苯氧基苯胺的合成

在一個(gè)裝有球形冷凝管、機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的250 mL三頸瓶中先后加入18.6 g (0.08 mol)1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯、21.4 g (0.40 mol)氯化銨，100 mL乙醇, 100 mL水，開動(dòng)攪拌，然后慢慢升溫到70 ℃下，分批加入13.4 g (0.24 mol)鐵粉，控制反應(yīng)溫度不高于80 ℃，TLC點(diǎn)板檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，約2 h后反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。趁熱抽濾，再用甲醇(20×3 mL)洗滌濾餅，合并濾液和洗液，減壓蒸餾回收大部分有機(jī)溶劑，冷卻后析出大量固體，加水抽濾，水洗2次，得5-氟-2-苯氧基苯胺粗品，將粗品用乙醇重結(jié)晶，得純凈的淡黃5-氟-2-苯氧基苯胺，收率：86.6％,1H-NMR (CH3Cl) δ(ppm): 7.35 (t, 2H, ArH), 7.26 (t, 2H, ArH), 6.97～6.80 (m, 3H, ArH), 6.53(dd, 1H, ArH), 6.43(m, 1H, ArH), 3.82(s, 2H, NH2).MS m/z[(M+1)+]: 204.08。

1.4 N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

在一個(gè)裝有球形冷凝管、機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的250 mL三頸瓶中先后加入2.0 g (0.01 mol)5-氟-2-苯氧基苯胺、1.212 g (0.012 mol)三乙胺、50 mL二氯甲烷,開動(dòng)攪拌，滴加0.942 g (0.012 mol)乙酰氯，且在滴加的過(guò)程中控制溫度小于0 ℃，滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，約4 h后反應(yīng)完全，有固體析出，抽濾，并用水洗滌3邊，反應(yīng)完畢后，蒸去部分二氯甲烷，加水?dāng)嚢栉龀霭咨腆w，抽濾，然后水洗3次，得到N-(4-4-羥基苯基)-2-氯乙酰胺，收率85.8%。1H-NMR (CH3Cl) δ(ppm): 8.32 (dd, 1H, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.72～7.32 (m, 2H, ArH), 7.17～7.10 (m, 1H, ArH), 7.00～6.96 (m, 2H, ArH), 6.85～6.65 (m, 2H, ArH), 2.16 (s, 3H, CH3).MS m/z[(M+1)+]: 246.09。

2 結(jié)果與討論

2.1 1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯的合成

酚羥基的醚化常用的敷酸劑有碳酸鉀、氫氧化鈉和碳酸氫鈉[17]。敷酸劑對(duì)反應(yīng)的收率影響很大，堿性太強(qiáng)1,4-二氟-2硝基苯水解，太弱沒(méi)有作用。醚化反應(yīng)時(shí)，選用DMF做溶劑、1,4-二氟-2硝基苯、苯酚摩爾比為0.95∶1、回流反應(yīng)時(shí)間4 h條件下，考察敷酸劑對(duì)1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，選用碳酸鉀作為敷酸劑，反應(yīng)收率較高。分析原因應(yīng)該碳酸氫鈉堿性強(qiáng)，會(huì)使1,4-二氟-2硝基苯發(fā)生水解，碳酸氫鈉堿性較弱，起不到敷酸的效果，因此本反應(yīng)選擇碳酸鉀作縛酸劑。

表1 敷酸劑對(duì)1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯產(chǎn)率的影響

2.2 5-氟-2-苯氧基苯胺的合成

芳環(huán)上下硝基還原，可以選擇的還原劑很多。查閱文獻(xiàn)[18-26]發(fā)現(xiàn)有水合肼，Pd/C/氫氣，F(xiàn)e/NH4Cl，F(xiàn)e/HCl等。水合肼的毒性比較大；Pd/C/氫氣還原，如果不加壓，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。在實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Fe/NH4Cl還原效果比Fe/HCl好，反應(yīng)收率較高，但是鐵粉比較重，在加入鐵粉及反應(yīng)的過(guò)程中需要?jiǎng)×覕嚢琛?/p>

2.3 N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

芳伯氨基乙酰化常用的縛酸劑有乙酸鈉、碳酸鉀、三乙胺。乙酰化反應(yīng)時(shí)，選用二氯甲烷做溶劑、5-氟-2-苯氧基苯胺、乙酰氯摩爾比為1∶1.2、低于零度反應(yīng)時(shí)間4 h條件下，考察敷酸劑對(duì)N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

表3 敷酸劑對(duì)N-(4-羥基苯基)-2-氯乙酰胺的影響

由表2 中的數(shù)據(jù)可以看出, 選擇三乙胺收率較高，分析原因應(yīng)該是，碳酸鉀和三乙胺堿性較強(qiáng)，能夠及時(shí)除去5-氟-2-苯氧基苯胺和乙酰氯反應(yīng)生產(chǎn)的HCl, 有利于反應(yīng)向酰化反應(yīng)進(jìn)行。因此，故選用三乙胺作為縛酸劑比較合理。

3 結(jié)論

以1,4-二氟-2硝基苯為起始原料，以DMF為溶劑，在無(wú)水碳酸鉀的作用下，與苯酚發(fā)生O烷基化生產(chǎn)1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯，然后后者在鐵粉/氯化銨的作用下，以乙醇/水作溶劑，被還原生成5-氟-2-苯氧基苯胺。最后，5-氟-2-苯氧基苯胺在乙酰氯的作用下N-乙酰化，制備了目標(biāo)產(chǎn)物N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺。經(jīng)過(guò)對(duì)各步反應(yīng)的反應(yīng)條件的考察，發(fā)現(xiàn)較適宜的反應(yīng)條件是：醚化反應(yīng)以碳酸鉀作為縛酸劑、DMF做溶劑；N-乙酰化中以三乙胺縛酸劑。三步反應(yīng)的總收率67.2%，每一步反應(yīng)收率都比較高，操作步驟簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]白文欽,孟俊麗,李文姣,等.新型6,7-二甲氧基-4-(2-氟苯氧基)喹啉類c-Met抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2021,52(03):340-346.

[2]周艷.1,3,4-噻二唑酰胺類衍生物活性的研究進(jìn)展[J].遼寧化工, 2019, 48 (02):140-142.

[3]吳林濤. 含α-氨基膦酸酯的吡唑酰胺類衍生物的合成及生物活性研究[D]. 貴州大學(xué)，2010.

[4]鄧麗雪,董佃濱,姜榮泉,等.連續(xù)萃取精餾分離環(huán)己烯-環(huán)己烷的模擬與優(yōu)化[J]. 遼寧化工, 2020, 49 (07):840-843.

[5]劉漢文,鄒亞麗,唐子龍.氯乙酰芳胺類化合物的合成及表征[J].湖南科技大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2013,28(03):88-91.

[6] 劉栓栓,王晶,許斌,等.近5年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的含氟藥物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展,2016,40(10):783-794.

[7]殷暢,畢瑩瑩,韓麗君,等.雙酰胺類殺蟲劑作用機(jī)制及其先導(dǎo)優(yōu)化研究進(jìn)展[J].世界農(nóng)藥,2021,43(02):15-33.

[8]胡偉群,王曉陽(yáng),朱衛(wèi)剛,等.吡唑酰胺類化合物ZJ10520殺菌活性研究[J].世界農(nóng)藥,2021,43(02):49-52.

[9]張恩搏. 一些含氟藥物中間體的合成與工藝研究[D].上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué),2019.

[10]李富斌,周蘇,李秀秀,等.含氟藥物中間體副產(chǎn)鉀化合物的高效利用與開發(fā)[J].化工設(shè)計(jì)通訊,2018,44(01):180.

[11]黃國(guó)志. 含氟舍曲林類似物的設(shè)計(jì)，合成及生物活性的篩選[D].上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué),2020.

[12]陶雪芬,章穎,鄭杰鋒,等.含二氟甲基藥物及二氟甲基化試劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2019,16(11):38-41.

[13]于躍,武利,王雅峰.PVDF超濾膜親水性改性研究進(jìn)展[J].遼寧化工,2020,49(01):51-53.

[14]黃國(guó)志. 含氟舍曲林類似物的設(shè)計(jì)，合成及生物活性的篩選[D].上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué),2020.

[15]郭理云. 五氟乙基苯硼酸類化合物的合成研究[D].貴州大學(xué),2018.

[16]WANG M, GAO M, HUTCHINS G D, et al. Synthesis of [11C]FEDAA1106 as a new PET imaging probe of peripheral benzodiazepine receptor expression[J]., 2009, 44(6):2748-2753.

[17]鄭蘇.藥物中間體4-芐氧基-3-氯苯胺的合成[J].化學(xué)研究, 2017, 28 (03): 310-313.

[18]邢錦娟, 劉琳, 秦金蘭, 等.水合臍法還原芳香硝基化合物制備芳胺的技術(shù)進(jìn)展[J]. 化學(xué)工業(yè)與工程技術(shù), 2008,29(6): 30-32.

[19]陳秀彬,汪顏開,邢志康,等.高效芳香硝基化合物選擇性加氫催化劑的研究[J].山東化工,2020,49(18):3-6.

[20]李秀. N-烷基芳胺α位的脫氫官能化反應(yīng)研究[D].華南理工大學(xué)，2020.

[21]張安琪,姚淇露,盧章輝.水合肼分解產(chǎn)氫催化劑研究進(jìn)展[J/OL].化學(xué)學(xué)報(bào):1-20[2021-05-17].

[22]申通,和尚杰,史瑩,等.水合肼還原硝化棉動(dòng)力學(xué)模型研究[J].精細(xì)化工中間體,2021,51(01):50-54.

[23]翟康,王昭文,張磊,等.鄰硝基苯胺合成鄰苯二胺用Pd/C催化劑研究[J].工業(yè)催化,2020,28(08):61-64.

[24]彭奧會(huì),楊波,韓琪,等.Ni/PVA催化劑催化還原對(duì)硝基苯酚性能研究[J].功能材料,2020,51(09):9214-9220.

[25]邱會(huì)華,林白銀,周鵬,等.鈀碳/三乙胺體系中鄰位三唑取代芳基鹵化物的脫鹵氫化反應(yīng)研究[J].有機(jī)化學(xué),2020,40(05):1372-1377.

[26]林輝.水相微波輔助的鉑-鈰雙金屬催化水合肼還原硝基芳烴[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2020,32(04):622-626.

Synthesis of N-(5-Fluoro-2-phenoxyphenyl)acetamide as Drug Intermediate

（Jiangsu Xuzhou Vocational College of Pharmaceutics, Xuzhou Jiangsu 221116, China）

First,1-(4-fluoro-2-nitrophenoxy)benzene was synthesized from 1,4-difluoro-2-nitrobenzene and phenol by the etherification reaction under the action of potassium carbonate. Then, N-(5-fluoro-2-phenoxyphenyl)acetamide was synthesized by nitro reduction and acetylation reaction. The reaction conditions of etherification and acetylation reactions were investigated. The optimum synthetic condition was given as follows: in the etherification reaction, potassium carbonate was used as acid binding agent; in the acetylation reaction, triethylamine was used as acid binding agent. The overall yield of the final product was 67.2%.The target compound was determined by 1H-NMR and MS.

N-(5-Fluoro-2-phenoxyphenyl)acetamide; 1,4-Difluoro-2-nitrobenzene; Synthesis

2021-05-06

石麗莉（1981-），女，講師，遼寧朝陽(yáng)人，2004年畢業(yè)于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中藥制藥專業(yè)，研究方向：生藥學(xué)。

O622.4

A

1004-0935（2021）11-1645-04