瑞德西韋中間體2-乙基丁醇的合成工藝研究

李耀鋒，李立斌，靳曉坤，溫海珊

瑞德西韋中間體2-乙基丁醇的合成工藝研究

李耀鋒，李立斌，靳曉坤，溫海珊

（石家莊手性化學有限公司，河北 石家莊 050000）

介紹了瑞德西韋的關鍵中間體2-乙基丁醇（1）的新合成工藝。以丙二酸二甲酯為起始原料，在堿性條件下和溴乙烷反應得到中間體二乙基丙二酸二甲酯，然后進行水解和脫酸反應得到2-乙基丁酸，2-乙基丁酸在氫氣的環境中，在均相催化劑三(乙酰丙酮酸)釕(III)、配體TRIPHOS（1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷）的作用下，還原得到目標化合物2-乙基丁醇（1）。與目前公開的路線相比，本工藝操作簡便，原料價廉易得，各步收率高，適合工業化生產。

瑞德西韋；中間體；2-乙基丁醇

瑞德西韋是一種核苷酸類似物前藥，是吉利德公司針對埃博拉病毒的在研藥物。目前吉利德公司的瑞德西韋在澳大利亞完成證明該藥物可抑制埃博拉病毒的擴散和復制的二期臨床試驗，證實了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體均有活性[1-3]。2020年10月22日，美國食品藥品管理局（FDA）批準了吉利德科學的抗病毒藥物瑞德西韋用于治療新冠住院患者，成為美國首個正式獲批的新冠治療藥物[4]。

2-乙基丁醇（1）是制備瑞德西韋的一個關鍵中間體，目前國內沒有成熟的合成技術，主要依賴于進口，是制備瑞德西韋過程中一個不穩定因素。如果能開發出適合于工業化生產的方法，則對于我國醫藥行業制備瑞德西韋原料藥以及對于新型冠狀病毒治療都有著重大的意義[5-8]。

目前文獻報道的2-乙基丁醇的合成路線主要有以下幾種：路線一，以乙醛為起始原料，大孔樹脂Amberlyst 15和Pd/C（10%）為催化劑，在壓力釜中通入氮氣和氫氣的混合氣體制備目標化合物[9]；路線二，以乙醇和正丁醇為起始原料，在高溫高壓和貴金屬催化劑的作用下，通過聚合、加成等一系列的反應生成包括目標化合物在內的一系列成分，再通過精餾得到目標化合物[10]；路線三，中國專利CN111470946報道了一種制備2-乙基丁醇的方法，用氫化鋁鋰還原2-乙基丁酸酯，得到2-乙基丁醇[11]。以上方法中路線一和路線二都需要高溫高壓，且得到的產品成分復雜，含量較低，需要后期精餾分離，收率不高，貴金屬催化劑用量較大，不利于工業化生產。路線三，用到了氫化鋁鋰作還原劑，反應要求嚴格無水，且成本較高。

本文以廉價易得的丙二酸二甲酯為起始原料制備2-乙基丁醇，工藝路線如圖1所示。用廉價的丙二酸二甲酯為起始原料，在堿性條件下和溴乙烷反應得到中間體二乙基丙二酸二甲酯，然后進行水解和脫酸反應得到2-乙基丁酸，2-乙基丁酸在氫氣的環境中，用自制的非均相催化劑還原得到目標化合物2-乙基丁醇。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：BRUKER Avance 400M 型核磁共振儀，YP-C 型電子天平（上海越平科學儀器有限公司），Agilent 6495 LC/MS，Agilent 7890B 氣相色譜。

試劑：丙二酸二甲酯，工業級，河北誠信集團有限公司；溴乙烷，壽光諾盟化工有限公司；二羰基乙酰丙酮銠（I），化學純，江蘇欣諾科催化劑有限公司；氫氣，99.999%，石家莊市西三教實用氣體有限公司；氫氧化鈉、乙酸乙酯、金屬鈉、甲醇、環己烷，化學純，上海麥克林生化科技有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 中間體二乙基丙二酸二甲酯的合成

在250 mL三口瓶中，加入100 mL甲醇，攪拌下分批加入金屬鈉（7.2 g，0.31 mol），然后向該溶液中一次加入丙二酸二甲酯（16.5 g，0.12 mol），然后滴加溴乙烷（34 g，0.31 mol），滴加完畢后室溫攪拌12 h，反應完畢。減壓濃縮除去甲醇，然后加入100 mL水，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），干燥，減壓濃縮得23.1 g二乙基丙二酸二甲酯粗品，GC檢測純度95%，收率93.5%，該粗品無須純化，繼續投下一步。1H NMR (CDCl3) 0.74 (t,= 7.5 Hz, 6 H),1.85 (q,= 7.0 Hz, 6 H), 4.11 (q,= 7.0 Hz, 4 H)。13C NMR (CDCl3)8.3, 14.1, 58.3, 60.9, 171.9。

1.2.2 中間體2-乙基丁酸的合成

在250 mL的三口瓶中，將上一步中間體 （23.1 g，0.11 mol）加入到69 mL 25%的氫氧化鈉水溶液中，回流反應3 h，鹽酸調pH至4～5，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），干燥，減壓脫除溶劑，將剩余物加入到63 mL DMF中，加熱回流5 h，減壓濃縮，除去DMF，得到2-乙基丁酸粗品13.8 g，減壓蒸餾得2-乙基丁酸12.3 g，純度≥99%，收率90.7%。1H NMR (CDCl3):11.7 (br s, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.65-1.4 (m, 4H), 0.87 (t,= 8 Hz)。13C NMR (CDCl3): 183.1, 48.7, 24.7, 11.7。

1.2.3 2-乙基丁醇的合成

向100 mL壓力釜中，加入上步反應得到的 2-乙基丁酸（12.3 g，0.09 mol）和60 mL的環己烷，然后加入二羰基乙酰丙酮銠（I）催化劑（0.1 g）和TRIPHOS（0.1 g），氮氣置換兩次，氫氣置換兩次，升溫至165 ℃，氫氣壓力保持5.066 MPa，反應5 h，GC檢測反應完畢，降溫停止反應。減壓除去環己烷，精餾得2-乙基丁醇9.6 g，純度≥99%，收率88.8%。色譜條件：色譜柱Agilent J&W DB-624 （30 m×0.450 mm×2.55 μm）；進樣口溫度240 ℃；檢測器溫度240 ℃；柱溫120 ℃；保留時間 7.36 min。1H NMR (CDCl3)3.47 (d,= 4.8 Hz, 2H), 2.73 (br s, 1H OH), 1.45–1.13 (m, 9H), 0.84 (dq,=7.1, 3.4 Hz, 6H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3)65.08, 42.03, 30.16, 29.17, 23.36, 23.15, 14.08, 11.04。

2 不同變量對收率和純度的影響

2.1 不同的堿對二乙基丙二酸二甲酯收率和純度的影響

考察了甲醇鈉和氫化鈉分別對該反應的影響，同時對購買的甲醇鈉和自制甲醇鈉對該反應收率和純度的影響也做了比較，結果如表1所示。通過表1數據不難看出，用甲醇鈉作為該步驟的堿對產品的收率和純度要優于氫化鈉，并且自制甲醇鈉的效果要好于購買的甲醇鈉，這可能和甲醇鈉性質不穩定，購買的甲醇鈉保存不當，有少量變質有關。

表1 甲醇鈉和氫化鈉對二乙基丙二酸二甲酯收率和純度的影響

2.2 不同溶劑對2-乙基丁酸收率和純度的影響

考察了2-乙基丁酸制備過程中，不同溶劑對脫羧反應的影響，結果如表2所示。經過對照試驗發現，用水或者DMF作為脫羧步驟的溶劑該反應的收率較高，而以DMF作為溶劑收率和純度最優，收率可以達到91%，產品純度可達到99%。用甲苯作為脫羧的溶劑，反應收率最低，只有75%；以DMSO為脫羧反應的溶劑，產品純度最差，只有89%。

表2 溶劑對2-乙基丁酸收率和純度的影響

2.3 催化劑和配體的套用對2-乙基丁醇收率和純度的影響

2-乙基丁酸催化還原制備2-乙基丁醇步驟中，催化劑二羰基乙酰丙酮銠（I）和TRIPHOS價格較高，所以催化劑和配體的套用次數對該產品的成本有直接的關系。本文考察了催化劑和配體對2-乙基丁醇的收率和純度的影響，結果如表3所示。由 表3可知，催化劑和配體套用3次對該反應的收率影響很小，從89%降低到了86%，對產品的純度幾乎沒有影響。而當催化劑和配體套用到4次時，收率和產品純度都出現了明顯降低，而當催化劑套用到第5次時，收率只有62%，產品純度只有79%。

表3 催化劑和配體的套用對2-乙基丁醇收率和純度的影響

3 結 論

本工藝原料丙二酸二甲酯和溴乙烷廉價易得，后處理比較簡單，易于工業化放大生產。得到的中間體2-乙基丁酸以及最終產品2-乙基丁醇純度較高，通過簡單精餾均能達到99%以上，產品質量能夠得到保障。

［1］OSMAN E E A, TOOGOOD P L, NEAMATI N. COVID-19: living through another pandemic[J].,2020,6(7): 1548-1552.

［2］BROWN D G, WOBST H J. A decade of FDA-approved drugs (2010–2019): trends and future directions[J].,2021, 64(5): 2312-2338.

［3］HARDY M A, WRIGHT B A, BACHMAN J L, et al. Treating a global health crisis with a dose of synthetic chemistry[J].,2020, 6(7)1017-1030.

［4］YAN V C, MULLER F L．Advantages of the parent nucleoside GS-441524 over remdesivir for Covid-19 treatment[J].,2020,11(7): 1361-1366.

［5］BIGLEY A N, NARINDOSHVILI T, RAUSHEL F M. A chemoenzymatic synthesis of the (RP)-isomer of the antiviral prodrug remdesivir[J].,2020,59(33):3038-3043.

［6］BUJUQ N A. Methods of synthesis of remdesivir, favipiravir, hydroxychloroquine, and chloroquine: four small molecules repurposed for clinical trials during the Covid-19 pandemic[J]., 2020,52(24):3735-3750..

［7］張芬，余孟君，盧來春.瑞德西韋的合成方法[J].中國藥業，2020，29（6）：7-10.

［8］WANG M, ZHANG L, HUO X H,et al. Catalytic asymmetric synthesis of the anti-COVID-19 drug remdesivir[J].,2020,59(47):20814-20819.

［9］MOORE C M, STAPLES O, JENKINS R W, et al. Acetaldehyde as an ethanol derived bio-buildingblock: an alternative to Guerbet chemistry [J]., 2017, 19(1):169-174.

［10］LUIS S Y J, DAVID M P J, YOLANDA P G, et al. Process for the preparation of n-butanol from ethanol and acetaldehyde: EP2889280(A1) [P].2013-12-27.

［11］XU X N,ZHAO D C. Preparation method of remdesivir intermediate 2-ethyl-1-butanol: CN111470946[P].2020-04-30.

Research on the Synthesis of 2-Ethyl-1-butanol as an intermediate of Remdesivir

,,,

（Shijiazhuang Chirals Chemical Co., Ltd., Shijiazhuang Hebei 05000, China）

A new synthetic process for 2-ethyl-1-butanol (1) as an intermediate of Remdesivir was introduced. Taking dimethyl malonate as the starting material, dimethyl diethylmalonate was synthesized by the reaction of diethylmalonate with bromoethane in alkaline condition; Then 2-ethylbutyric acid was obtained by hydrolysis and deacidification. Finally, 2-ethylbutanol (1) was synthesized by the reduction of 2-ethylbutanoic acid in the presence of ruthenium (III) and triphos (1,1,1-tris (diphenylphosphinomethyl) ethane) in hydrogen. Compared with the reported route, this synthetic process is simple to operate, has higher yield, low cost and easy availability of raw materials, so it is suitable for industrial production.

Remdesivir; Intermediate; 2-Ethyl-1-butanol

2021-04-24

李耀鋒（1982-），男，河北省石家莊市人，中級，碩士，2008年畢業于河北師范大學化學與材料科學學院，研究方向：醫藥中間體的綠色合成工藝。

TQ031.2

A

1004-0935（2021）11-1642-03