妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物治療進(jìn)展

汪穎

（欽州市婦幼保健院，廣西 欽州，535000）

妊娠期內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）在臨床中較常見，多發(fā)于中晚期，患者主要表現(xiàn)為膽汁酸異常、肝酶升高，部分有黃疸表現(xiàn)，大多數(shù)產(chǎn)婦在分娩后各項(xiàng)癥狀均有所減輕。既往臨床認(rèn)為ICP 的預(yù)后較好，但近年有研究顯示，患有該病的孕婦，癥狀嚴(yán)重者可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒窒息、圍生兒死亡等不良后果，同時(shí)，患者自身的妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和子癇前期的發(fā)生率也明顯增高[1]。為此，改善ICP 患者的異常生化指標(biāo)，優(yōu)化圍生兒和孕婦的不良結(jié)局是重要任務(wù)。臨床對于ICP 的發(fā)病機(jī)理尚未完全明晰，且無特異性干預(yù)手段，現(xiàn)今多采用藥物治療，包括熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸等。

1984年及1990年先后報(bào)道了對ICP 有治療作用的S-腺苷蛋氨酸。在1992年及1994年時(shí)，Palma 及Floreani 分別認(rèn)為，熊去氧膽酸可用以治療對SAMe 及消膽胺無效的患者，在使用該藥后患者瘙癢的臨床癥狀顯著減輕[2]，且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及血清膽酸水平明顯降低。有研究表明，熊去氧膽酸不但能減低膽汁酸水平，還可優(yōu)化圍生兒結(jié)局，故是現(xiàn)今臨床治療ICP 的首選藥物[3]。本文現(xiàn)對用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物做討論總結(jié)。

1 熊去氧膽酸

膽汁酸的疏水性與毒性呈正相關(guān)，其中，熊去氧膽酸（UDCA）的毒性最小。疏水的毒性膽汁酸可損傷胎盤，導(dǎo)致肝臟同時(shí)受損，胎兒生長也會受到影響，進(jìn)而可影響母嬰健康。親水性UDCA 對ICP 治療有利，該藥物通過下述途徑發(fā)揮作用：①替代患者體內(nèi)疏水性膽汁酸，提升其和水的結(jié)合能力。②刺激內(nèi)源性膽汁酸分泌，使血液內(nèi)及肝細(xì)胞膽汁酸濃度降低。③使胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)能力得以恢復(fù)。④抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫。

孫雪梅[4]等在研究中，對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥女性進(jìn)行治療時(shí)，借助UDCA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這一藥物能夠使孕婦、胎盤及胎兒三者的膽汁酸水平下降，避免膽汁酸損害胎兒發(fā)育，由此作者推斷，UCDA 的應(yīng)用，能促使孕婦體內(nèi)的膽汁酸水平下降，避免不良妊娠結(jié)局的出現(xiàn)，對母嬰健康而言意義重大。

妊娠屬于半移植現(xiàn)象成功的代表，母胎之間獲得免疫平衡，胎兒才能正常發(fā)育。ICP 患者免疫功能出現(xiàn)異常，有免疫排斥反應(yīng)，在這之中，CD4+T 輔助淋巴細(xì)胞和相應(yīng)細(xì)胞因子可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Th1 可合成一系列細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1、γ干擾素等，這些物質(zhì)對細(xì)胞免疫的發(fā)生有介導(dǎo)作用。Th2 分泌的白介素細(xì)胞10、白介素細(xì)胞4 可誘導(dǎo)體液免疫。在妊娠期間，母體更傾向于Th2 型細(xì)胞介導(dǎo)因子[5]。彭冰在2002年的研究中發(fā)現(xiàn)，ICP 患者外周血的TNF-α、IFN-γ水平顯著增高，白細(xì)胞介素4 水平顯著降低，母體的免疫系統(tǒng)偏向于Th1 的細(xì)胞免疫，致使母胎間存在排斥反應(yīng)。同時(shí)，TNF-α、IFN-γ二者的水平同膽汁酸成反比，體現(xiàn)了疾病的嚴(yán)重性。

李治遵,邵勇[6]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，高膽汁酸可誘發(fā)ICP 患者的免疫炎癥反應(yīng)，其機(jī)理可能同GPBAR1 激活PI3K/NF-kB 的信號通路，TNF-α升高、白細(xì)胞介素4 含量減少，使得淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移和粘附，最終引起滋養(yǎng)細(xì)胞炎性反應(yīng)，損害胎盤功能結(jié)構(gòu)有關(guān)。然而，熊去氧膽酸能夠競相同其他膽汁酸結(jié)合GPBAR1，阻礙滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)炎性基因的轉(zhuǎn)錄，使膽汁酸引發(fā)的炎性反應(yīng)作用受到抑制，維持胎盤正常功能，最終降低炎性反應(yīng)造成的嚴(yán)重后果。

2 多烯磷脂酰膽堿

多烯磷脂酰膽堿主要提取于大豆中，是安全性較高的植物類藥。此藥的作用機(jī)理為：①使受損的肝細(xì)胞膜得到修復(fù)，促使肝細(xì)胞再生。②減輕脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激，從而緩解肝細(xì)胞損害。③阻礙肝星狀細(xì)胞活化，避免肝纖維化；阻止肝細(xì)胞凋亡[7]。在臨床中，多烯磷脂酰膽堿一般是熊去氧膽酸在治療ICP 時(shí)的輔助用藥。潘曉,吳艷麗兩位學(xué)者將此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于ICP 中發(fā)現(xiàn)，患者的肝功能得到明顯改善，瘙癢癥狀有效減輕[8]。

3 S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是蛋氨酸在生物體中活性形式，同時(shí)也為機(jī)體的重要輔酶。此物質(zhì)能夠使細(xì)胞膜的流動性得到顯著改善，促進(jìn)膽汁排泄，強(qiáng)化細(xì)胞解毒能力及抗氧化系統(tǒng)的功能；與此同時(shí)，S-腺苷蛋氨酸也可抑制免疫炎性反應(yīng)，避免肝臟受炎性因子損害[9]。另外，SAMe 還能夠抑制子宮平滑肌收縮。有研究顯示，ICP 患者子宮平滑肌受膽汁酸刺激后，前列腺素F2α受體和催產(chǎn)素受體的表達(dá)加大，前列腺素E2 受體水平降低，導(dǎo)致子宮收縮異常，出現(xiàn)自發(fā)性早產(chǎn)[10]。周凡,高冰心[11]等學(xué)者在“熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥結(jié)局的系統(tǒng)評價(jià)”一文中驗(yàn)證了SAMe 的子宮收縮及預(yù)防早產(chǎn)效用。其作用機(jī)理可能是S-腺苷蛋氨酸使轉(zhuǎn)化生長因子、TNFα的水平降低，阻礙了炎癥引發(fā)的子宮收縮，從而防止早產(chǎn)的發(fā)生。

另有研究顯示，接受熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合干預(yù)的ICP 患者，其早產(chǎn)生發(fā)率顯著低于僅接受熊去氧膽酸治療的患者[12]；同時(shí)，前者血清中的IL-12 及IL18 水平明顯更低。由此提示，聯(lián)合應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸后患者早產(chǎn)率降低的原因可能同免疫炎性反應(yīng)受到抑制有關(guān)。SAMe 可作為防治ICP 及患者早產(chǎn)的藥物。

4 復(fù)方甘草酸苷片

妊娠期膽汁淤積癥的主要干預(yù)方式是保肝和降膽汁酸濃度。復(fù)方甘草酸苷片作為ICP 的常用治療藥物，不但可降低患者體內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)，使得肝星狀細(xì)胞的增值及激活不再受炎癥介質(zhì)影響；此外，還能夠?qū)χ|(zhì)過氧化抑制劑和肝臟氧自由基產(chǎn)生誘導(dǎo)，從而阻礙氧自由基受損；另外，還能夠在花生四烯酸代謝酶的阻礙效用下發(fā)揮解讀效力，在一定程度上減輕患者正在[13]。施錦梅,應(yīng)柳青[14]等學(xué)者在“丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者新生兒結(jié)局的影響及療效觀察”研究中表明，對ICP 患者聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷片治療能夠有效減輕患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率，改善其血清水平。

5 低分子肝素

近年來，肝素廣泛用于我國產(chǎn)科，研究發(fā)現(xiàn)，其具有良好的免疫調(diào)節(jié)效用及抗凝效用。在FDA 中，肝素為妊娠期C 級藥物，而低分子肝素為B 級。低分子肝素（LMWH）不但有肝素的特征，其平均分子量與肝素比較也更低，半衰期更長，生物利用度較高，能夠預(yù)測抗凝效用，不再需要密切觀測凝血參數(shù)[15]。馬艷輝,邵久玲[16]等學(xué)者在“低分子肝素治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效及對肝膽指標(biāo)、母嬰結(jié)局的影響”一文中顯示，低分子肝素能夠提升妊娠期膽汁淤積癥患者的肝膽功能，顯著改善其臨床癥狀，對母嬰均有積極作用。

綜上所述，多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸以及熊去氧膽酸等藥物在不同但相似的作用機(jī)理下對ICP 均有較好的干預(yù)效果，應(yīng)用上述藥物治療后患者膽汁酸水平顯著下降，肝功能改善明顯，妊娠結(jié)局得到優(yōu)化。隨著ICP 發(fā)病機(jī)理的研究，F(xiàn)XR可能是該病的治療突破點(diǎn)，給予患者新的干預(yù)途徑。