驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移治療進展

崔博強 吳 華

1 廣東醫科大學研究生學院，廣東省湛江市 524000； 2 廣東醫科大學附屬醫院腫瘤中心

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床常見多發惡性腫瘤，且30%～50%NSCLC會出現腦轉移，導致神經功能障礙，嚴重降低生活質量，若不及時治療，生存期約為2個月，其治療方案的選擇是目前臨床研究熱點[1]。通過基因檢測驅動基因陽性，并針對性采用靶向藥物治療，顯著改善驅動基因陽性NSCLC腦轉移的預后。常見驅動基因包括表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、RET基因融合、ROS1融合、HER2突變、Met突變、BRAF突變、神經營養酪氨酸受體激酶(NTRK)融合等[2]。本研究對驅動基因陽性NSCLC腦轉移治療進展進行綜述，旨在為臨床治療提供參考。

1 基因檢測應用于NSCLC腦轉移的重要性

隨著二代測序技術的發展與進步，全外顯子基因檢測在臨床應用廣泛，對于NSCLC腦轉移患者不斷發現新的突變位點，有助于靶向藥物的更新與研發。NSCLC腦轉移治療過程中腫瘤組織基因檢測能快速確定突變基因，有效指導臨床藥物選擇，但腦轉移組織標本獲取較為困難，臨床可采用腦脊液的活體檢驗，其中循環腫瘤DNA(ctDNA)能準確反映NSCLC腦轉移患者的病灶分子特征，應用于診斷、治療、預后評估過程中，具有重要意義與價值[3]。原發病灶的基因突變和腦轉移瘤具有異質性，在靶向治療過程中易出現獲得性突變，引起靶向藥物發生耐藥性，導致腫瘤進展，因此在靶向治療過程中應對基因突變進行持續性監測，應用于臨床NSCLC腦轉移治療中具有重要意義。

2 不同驅動基因陽性及其靶向治療

2.1 EGFR突變 表皮生長因子酪氨酸激酶小分子抑制劑(EGFR-TKIs)是EGFR突變靶向藥物，能阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤轉移、增殖、侵襲，促進腫瘤細胞凋亡，屬于EGFR突變的一線治療方案[4]。EGFR靶向治療藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(第1代)、阿法替尼(第2代)、奧西替尼(第3代)。EGFR-TKIs是小分子量藥物，與藥物外向轉運蛋白具有親和作用，導致第1、2代藥物在腦脊液中濃度降低，而腦轉移瘤患者血腦屏障被破壞，TKI透過率增加，客觀緩解率58%～87%，中位生存時間為15～22個月，但面臨產生獲得性耐藥的挑戰，且>50%是由于EGFR T790M突變所致；第3代藥物屬于不可逆EGFR抑制劑，對TKI敏感性及耐藥性突變均有改善效果，能顯著延長生存期[5]。

2.2 ALK重排 無吸煙史年輕NSCLC患者易發生ALK驅動基因陽性，對EGFR-TKIs具有抵抗作用，且30%～70% ALK陽性NSCLC患者會發生腦轉移。克唑替尼是第1代ALK抑制劑，其血腦屏障通透性不高，在腦脊液中濃度較小，但對腦轉移病灶仍有明顯效果，客觀緩解率為88%，無進展生存期為11個月，對腦轉移瘤具有顯著治療作用，但易發生獲得性耐藥引起中樞神經疾病進展[6]。張權等[7]學者研究表明，塞瑞替尼、阿來替尼是第2代ALK抑制劑，塞瑞替尼具有良好中樞神經系統通透性，與第1代ALK抑制劑比較，具有更強的ALK抑制作用，無進展生存期為17個月；阿來替尼是高選擇性ALK抑制劑，對腦轉移瘤及系統病變均有顯著效果，應用價值具有更大優勢。

2.3 RET基因融合 RET基因融合在中國人中發生率為1.6%，常采用免疫組織化學、DNA測序技術進行檢測，RET多與KIF5B、CCDC6、TRIM33、NCOA4發生易位融合。凡德他尼與卡博替尼治療效果有限，客觀緩解率為18%～47%，無進展生存期為4.5個月[8]；LIBRETTO-001與LOXO-292是近年來新型靶向藥物，反應率較高，安全性良好，不良反應為1～2級，無須太多其他藥物進行處理干預。BLU-667屬于選擇性極好的高效靶向RET抑制劑，最大耐受量、安全性，藥代動力學均較好，且抗腫瘤活性廣泛。

2.4 ROS1融合 ROS1定位于6號染色體q22區，屬于Ⅱ類受體酪氨酸激酶胰島素受體基因，能激活下游信號轉導通路。ROS1融合是肺癌新亞型，常見于少吸煙或不吸煙的肺腺癌人群及年輕女性中，在NSCLC中發生率僅為1%～2%，且不與ALK、EGFR及其他驅動基因重疊。ROS1能激活與細胞增殖、生長、分化相關的信號通路，如PI3K-AKT-mTOR通路，且能磷酸化下游通路蛋白，激活下游信號通路，如AKT1、MAPK1轉錄因子[9]。治療ROS1融合的抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼、勞拉替尼、色瑞替尼等，但缺少針對性靶向治療藥物。OO12-01及PROFILE1001研究是目前重要前瞻性研究，客觀緩解率為72%，中位無進展生存期為19.2個月；克唑替尼客觀緩解率為71.7%，中位無進展生存期為15.9個月[10]。新型ROS1抑制劑Foretinib對ROS1激酶具有高活性。但ROS1融合的抑制劑也具有耐藥性，主要通過旁路激活或者二次突變，旁路激活包括D816G、KIT突變、EGFR信號通路上調，二次突變即為ROS1激酶區突變，包括G1202、G2032R，耐藥后治療方案需進一步確定。

2.5 HER2突變 NSCLC中HER2多表現為突變(1%～2%)、過表達(6%～35%)、擴增(20%)，突變中96%為激酶激活外顯子20插入突變。HER抑制劑Dacomitinib、Afatinib、Neratinib單一治療效果欠佳，其中Dacomitinib客觀緩解率為12%，中位無進展生存期為3個月；阿多曲妥珠單抗依酯(T-DM1)治療NSCLC客觀緩解率為44%，中位無進展生存期為5個月[11]。通過腫瘤活檢標本建立HER2-20外顯子A775-G776YVMA插入人源腫瘤異種移植模型、突變肺腺癌類器官模型，驗證吡咯替尼的抗腫瘤活性，客觀緩解率為53.3%，中位無進展生存期為6.4個月，治療效果有所提升[12]。

2.6 Met突變 Met基因包含21個外顯子，位于7號染色體長臂，編碼肝細胞生長因子的酪氨酸激酶受體，二者結合能激活下游通路，引起細胞增殖、分化、促進細胞生存、防止細胞凋亡、促進生成血管，腫瘤轉移及上皮—間充質轉化。Met基因異常表現為擴增、突變、重排、過表達。2/3Met外顯子-14突變的NSCLC患者對Met抑制劑(卡博替尼、克唑替尼)臨床反應較好[13]。Met基因擴增發生率為1%～4%，高水平擴增患者對克唑替尼反應率為50%。Met抑制劑種類：非選擇性(卡博替尼、克唑替尼、Foretinib、Tivantinib)、選擇性包括小分子TKI(LY287535、Rilotumumab、Onartuzumab、LY287535、ABT-700)及單克隆抗體(沃利替尼、INC280、MSC2156119、AMG337)。

2.7 BRAF突變 BRAF屬于RAF激酶家族，BRAF突變占肺腺癌3%～8%，其中50%為BRAF-V600突變，還包括BRAF G449A/V、BRAF D594G突變。其中BRAF-V600突變多見于女性，與是否吸煙無關，是通過單體形式誘導BRAF活化，將下游的MEK-RK信號激活，會增強腫瘤侵襲性，惡化預后效果，BRAF抑制劑具有明確效果[14]。Dabrafenib及Vemurafenib均為BRAF-V600突變的特異性抑制劑，單獨使用具有一定效果，客觀緩解率為42%，中位無進展生存期為7.3個月，聯合應用能進一步改善預后效果[15]。

2.8 NTRK融合 近年來NTRK檢測率逐漸提高，臨床確診數目也逐漸增多。NTRK融合約占NSCLC驅動突變的0.2%，Larotrectinib(LOXO-101)靶向TKP融合基因治療腫瘤最長緩解時間為23個月，有效率為78%，客觀緩解率為75%，1年中位無進展生存期率為55%，且安全性良好，不良反應較少，不影響治療過程[16]。

3 小結

隨著生物分子技術的進步與發展，驅動基因突變靶向治療為NSCLC腦轉移提供了新型治療模式，有助于發現其新型基因突變位點，加快靶向藥物研發及臨床應用速度，血腦屏障通透性增加，臨床應用效果顯著，可廣泛應用于NSCLC腦轉移的一線治療；根據驅動基因精準選擇治療方案，同時發現更多潛在突變基因，為臨床分子分型與治療提供科學依據；同時應精準化解決耐藥性問題，盡量減少不良反應，是未來藥物研究的重要方向。