變應性鼻炎治療的研究進展

董博,金修橋

(麻城市人民醫院 a.耳鼻咽喉科，b.皮膚科，湖北 麻城 438300)

變應性鼻炎也稱過敏性鼻炎，該病病程較長，不僅降低了患者的工作效率和生活質量，還造成醫療衛生資源的消耗，加重了社會經濟負擔[1]。變應性鼻炎的發病機制尚不明確，目前認為該病受遺傳和環境雙重因素的影響，在導致鼻涕、鼻癢、打噴嚏的同時可并發支氣管哮喘、鼻竇炎等其他疾病[2]。變應性鼻炎的治療以藥物治療、免疫治療、環境控制、健康教育為主，其中藥物治療與變應原特異性免疫治療較為常見，而環境控制與健康教育旨在避免患者接觸變應原或刺激物[3]。變應性鼻炎的常規治療藥物包括糖皮質激素、抗組胺藥、抗白三烯藥等，免疫治療以變應原特異性免疫治療為主，包括皮下免疫治療、舌下免疫治療等。近年來變應性鼻炎的防治取得了長足進步，規范化的治療措施可較好地控制各種癥狀，使患者生活質量得到顯著改善，但目前仍缺乏高效的變應性鼻炎防治措施，且尚不能徹底治愈，治療仍比較棘手。隨著現代藥物研究的深入，越來越多的新型藥物及免疫治療方式應用于變應性鼻炎的治療。現就變應性鼻炎的藥物治療及免疫治療的研究進展進行綜述。

1 藥物治療

《變應性鼻炎診斷和治療指南(2015 年，天津)》[4]指出，目前治療變應性鼻炎的常用藥物包括糖皮質激素、抗組胺藥、抗白三烯藥、肥大細胞膜穩定劑、減充血劑、抗膽堿藥、中藥、鼻腔沖洗藥，其中一線用藥為口服抗組胺藥與鼻噴糖皮質激素。

1.1糖皮質激素 糖皮質激素緩解變應性鼻炎的機制尚不明確，可能通過抑制炎癥因子、減輕水腫、收縮血管等途徑發揮治療作用[5]。常用的糖皮質激素包括布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等，均為二代糖皮質激素。糖皮質激素具有較強的抗炎作用，尤其是專用于鼻腔的鼻噴糖皮質激素，可較好地控制鼻塞癥狀，具有局部利用度高、安全性好、不良反應少等優勢，是中度和重度變應性鼻炎患者的首選藥物[6]。糖皮質激素治療變應性鼻炎療效確切[7]，但王任霞和張春暉[8]研究發現，單用布地奈德鼻噴霧劑治療中重度持續性變應性鼻炎，患者鼻部癥狀視覺模擬評分、鼻-結膜炎相關生活質量評分的改善情況均較聯合孟魯司特鈉、枸地氯雷他定患者差，治療總有效率低。說明對于癥狀較為嚴重的變應性鼻炎患者，單獨使用糖皮質激素治療難以獲得理想的治療效果，聯合其他藥物可提升治療效果。以上研究顯示，糖皮質激素作為臨床治療變應性鼻炎的首選藥物，雖然療效確切，可有效改善患者鼻塞、噴嚏、鼻癢等癥狀，且不良反應較小，安全性較高，但其僅能控制炎癥誘發的一系列癥狀，無法治愈炎癥，并避免各主要癥狀反復發作，故在實際使用時需視情況聯合其他藥物，從而提高治療效果，以助于更好、更快地緩解變應性鼻炎癥狀。

1.2抗組胺藥 抗組胺藥是一種H1受體阻斷劑，發展至今已出現三代抗組胺藥，其主要通過競爭性結合H1受體，阻斷組胺與H1受體結合，從而抑制組胺的生物學效應[9]。一代抗組胺藥屬于親脂性藥物，包括哌啶類(賽庚啶、酮替芬等)、乙醇胺類(多西拉敏、氯馬斯汀等)、烷基胺類(氯苯那敏、溴苯那敏)，具有便利、價廉等優勢。但一代抗組胺藥可透過人體血腦屏障與大腦中的H1受體結合，使用后可能會產生明顯的中樞抑制作用，這一特性使其在部分存在中樞系統損傷風險的患者中應用受限[10]。二代抗組胺藥同樣能控制變應性反應、改善鼻涕、鼻癢癥狀，且作用時效較一代抗組胺藥更長[11]。同時，二代抗組胺藥在使用后能被人體血腦屏障的內皮細胞清除，因此藥物使用后對中樞神經系統的抑制作用降低，安全性相對理想，現已逐漸取代一代抗組胺藥。二代抗組胺藥主要包括哌啶類(奧洛他定、氯雷他定)、哌嗪類(西替利嗪)。二代抗組胺藥在變應性鼻炎中的應用也有一定的局限性，該類藥物與大環內酯類藥物聯用可造成藥物積蓄，增加心臟毒性風險[12]。因此，應用二代抗組胺藥治療變應性鼻炎時應避免同時使用羅紅霉素、紅霉素等藥物。第三代抗組胺藥的抗炎效果較二代明顯增強，藥物治療效果更佳，緩解鼻塞、噴嚏等癥狀的作用更為明顯，常用藥物包括左旋西替利嗪、地氯雷他定等。Bocan等[13]的研究顯示，H1抗組胺藥對變應性鼻炎患者有一定的抗炎作用。

抗組胺藥的使用存在一定的局限性，《口服H1抗組胺藥治療變應性鼻炎2018廣州共識》[14]指出，口服抗組胺藥可產生中樞抑制、抗膽堿能效應等不良反應，導致嗜睡、口干、心臟毒性等，應謹慎使用。

1.3抗白三烯藥 抗白三烯藥屬于非激素類抗炎藥，以往常用于哮喘的治療。近年來研究發現，白三烯受體拮抗劑對變應性鼻炎遲發相或速發相的療效確切[15]。白三烯屬于炎癥介質，參與并推進了人體呼吸道炎癥，抗白三烯藥能夠競爭性結合半胱氨酰白三烯受體，滅活半胱氨酰白三烯，通過降低中性粒細胞的促炎活性，減少鼻黏膜炎癥因子釋放，從而抑制炎癥因子在呼吸道炎癥中的作用，產生極佳的抗炎效果，達到緩解變應性鼻炎患者臨床癥狀的目的[16]。目前，口服抗白三烯藥是臨床推薦的治療變應性鼻炎的手段之一，其可有效緩解患者噴嚏、鼻塞等癥狀，且效果優于二代抗組胺藥[17]。高黎和徐潔[18]研究表明，糖皮質激素鼻噴霧劑聯合抗白三烯藥可提高變應性鼻炎的治療效果，降低患兒臨床癥狀評分和腺樣體厚度/鼻咽腔寬度比值，有利于控制患兒的臨床癥狀。呂廣秀等[19]應用孟魯司特鈉治療變應性鼻炎患兒發現，治療后患兒尿白三烯E4水平降低，尤以病情輕微患兒水平降低最為明顯，但病情較重的患兒治療后尿液白三烯E4水平仍較高。薈萃分析顯示，抗白三烯藥孟魯司特可有效改善變應性鼻炎患者的鼻部癥狀，提升患者生活質量，且聯合抗組胺藥氯雷他定治療可顯著改善季節性變應性鼻炎患者的鼻塞、噴嚏、睡眠障礙等癥狀，聯合用藥的效果優于兩者單獨使用[20]。

抗白三烯藥對變應性鼻炎具有較理想的治療效果，尤其是癥狀較輕的患者獲益更明顯，但癥狀較重的患者可能無法獲得預期效果，此時可考慮聯合應用糖皮質激素、抗組胺藥等；另外，抗白三烯的不良反應少，主要表現為輕微咽炎、口干等，安全性較高，患者多可耐受[21]。因此，適宜使用抗白三烯藥治療變應性鼻炎患兒可提升治療的安全性。未來應更深入研究抗白三烯藥應用于變應性鼻炎的有效性與可靠性。

1.4復合藥 復合藥是將幾種不同類別的藥物混合制成復合制劑，其可提高變應性鼻炎的臨床療效。奧洛帕他定/莫米他松(GSP301)是抗組胺藥物鹽酸奧洛帕他定與皮質類固醇糠酸莫米他松的固定劑量組合，Segall等[22]對GSP301鼻用噴霧的治療效果及安全性進行了研究，治療52周后發現，變應性鼻炎患者的反射性鼻部癥狀總評分與生活質量均明顯提升，患者對該治療的耐受性好，藥物安全性高。Bachert等[23]將Dupilumab添加到糠酸莫米他松中發現，其能顯著改善變應性鼻炎患者的鼻部炎癥反應，提升患者生活質量。該結果也說明了復合藥物的應用價值。但目前臨床關于復合藥治療變應性鼻炎的研究較少，其確切使用價值還需增加樣本量、擴大研究加以證實。

1.5中藥 中藥治療變應性鼻炎可使患者明顯獲益，且不良反應小。中藥治療在減輕炎癥反應的同時，還能增強機體免疫功能，進而減弱變應性鼻炎患者的過敏狀態[24]。另外，與西藥治療相比，中藥治療具有選擇性廣、穩定性佳的優勢，尤其適合小兒變應性鼻炎的治療。Kim等[25]應用混合中草藥小青龍湯治療變應性鼻炎發現，治療4周后患兒噴嚏、鼻塞等鼻部癥狀得到明顯改善，生活質量評分也顯著提升，且未有明顯的不良反應事件發生，但持續治療8周后效果開始減弱。說明小青龍湯對變應性鼻炎有一定的治療效果，但藥效持續時間較短。裴秋萍等[26]應用辛芩顆粒聯合常用西藥治療變應性鼻炎發現，患者炎癥狀態明顯緩解、免疫功能改善、生活質量顯著提升。該研究提示，中西醫結合可能提高變應性鼻炎的治療效果。作為我國傳統醫學，中藥治療變應性鼻炎逐漸受到臨床重視，但其局限性也較為明顯，仍屬于需要開拓的領域，其與常規藥物聯合使用，可減少其他藥物的用量，減輕甚至減少不良反應，提高常規藥物治療的安全性。

2 免疫治療

變應原特異性免疫治療包括皮下免疫治療(皮下注射)和舌下免疫治療(舌下含服)，是臨床推薦的變應性鼻炎的一線治療方式[27]。變應原特異性免疫治療通過誘導機體免疫耐受，使患者血清產生抗原特異性免疫球蛋白G，阻滯B細胞與免疫球蛋白E結合，抑制變應原特異性T細胞的活性并阻斷變應原呈遞反應，抑制嗜酸粒細胞、肥大細胞等聚集，從而達到改善變應性鼻炎各主要癥狀的目的[28]。

2.1皮下免疫治療 皮下免疫治療主要通過逐漸增加變應原皮下注射的濃度與劑量，幫助患者逐漸對過敏變應原產生免疫耐受，使患者在接觸變應原時不易發生過敏，從而達到緩解主要癥狀的目的[29]。皮下免疫治療目前應用較為廣泛，對于不同的吸入性、食入性變應原所引發的變應性鼻炎均具有確切的治療效果[30]。李琳等[31]的研究評估了變應性鼻炎標準化螨變應原皮下免疫治療的療效與安全性發現，治療后患者鼻塞、鼻癢等主觀癥狀評分及視覺模擬評分較治療前明顯降低，全身不良反應發生率較低，說明皮下免疫治療變應性鼻炎安全有效。段傳新等[32]的研究認為，皮下免疫治療與舌下免疫治療均可顯著改善變應性鼻炎患兒的癥狀，兩種治療方式患兒鼻部癥狀評分、視覺模擬評分等比較差異無統計學意義，且兩種治療方式均未發生嚴重不良反應，安全性均較高。但Arifhodzic等[33]的研究顯示，皮下免疫治療效果優于舌下免疫治療，是變應性鼻炎患兒的更優選擇，研究結果可能與納入樣本、研究時間等因素有關。另外，馮仙等[34]的研究顯示，變應性鼻炎患者行大劑量變應原注射時存在較高的全身不良反應發生率，提示皮下免疫治療變應性鼻炎的安全性仍無法明確，需要擴大樣本量進一步研究。

2.2舌下免疫治療 舌下免疫治療近年來備受關注，并被建議作為變應性鼻炎治療的優選方法[35]。有研究表明，舌下免疫治療變應性鼻炎可產生類似于皮下免疫治療的效果，且不良反應少，僅產生輕微的瘙癢、腫脹等[36]。Zhang等[37]觀察了舌下塵螨滴液對多敏及單敏性變應性鼻炎患者的療效及安全性，結果發現，治療后兩組患者的白細胞介素-2和轉化生長因子-β1水平均明顯升高，白細胞介素-4和白細胞介素-7水平均明顯降低，總鼻癥狀評分降低，且耐受性較好。Huoman等[38]采用舌下免疫治療牧草花粉變應性鼻炎患兒發現，舌下免疫治療可提升患兒的血清免疫球蛋白G4與特異性唾液免疫球蛋白A水平，調控全身免疫反應，且有利于改善患兒主要癥狀。然而，舌下免疫治療仍存在過敏性休克、嚴重全身反應等風險，故在實際使用中需重視。

3 小 結

作為呼吸系統的常見疾病，變應性鼻炎的變應原種類較多，發病機制復雜，目前尚無根治方法。近年來臨床對變應性鼻炎的研究逐漸深入并取得了一定進展，越來越多高效且低毒的治療得以實施。但該疾病在治療中仍存在一些問題，如不良反應明顯、治療依從性差等，臨床應進一步探索、研制復合藥等新型藥物，以提高藥物治療效果；此外，還需探索變應性鼻炎免疫治療的新靶點，以期發現根治變應性鼻炎的方法；同時，還應探究減少糖皮質激素、抗組胺藥等傳統藥物不良反應、降低免疫治療嚴重全身反應風險的新型干預方案，以提高變應性鼻炎藥物治療及免疫治療的療效及安全性。