鈦種植體表面釋放的鈦顆粒及離子對機體影響的研究現狀

蔣 璐 嚴洪海

鈦金屬及其合金因其良好的生物相容性和力學性能等特點成為了目前口腔種植技術中應用最廣泛的材料。鈦暴露于空氣的瞬間即可在表面形成氧化膜，鈦種植體表面的氧化膜具備抗腐蝕的作用。然而在口腔環境下，鈦及鈦合金仍然會產生一定的腐蝕。鈦及鈦合金的腐蝕在臨床上常表現為軟組織變色［1］，骨吸收［1］，遠處器官的鈦離子聚集［2］。隨著鈦種植體的廣泛應用，不少研究發現在鈦種植體周圍存在鈦離子聚集，鈦離子及鈦相關顆粒的釋放可以引起種植體周圍炎和種植體無菌性松動［3］，并且可能會導致器官損害［4］、免疫抑制［5］、神經抑制［6］以及黃指甲綜合征［7］等。因此本文就影響鈦顆粒及離子釋放的原因以及其對機體的影響進行綜述。

1.鈦離子及鈦相關顆粒釋放的原因

1.1 機械原因

1.1.1 種植手術創傷 Delgado-Ruiz 等［8］指出種植手術引起鈦顆粒及離子釋放，主要是在種植窩的預備和種植體植入兩個部分。種植窩預備過程中鈦種植工具發生變形、磨耗，導致鈦離子釋放［8］；Pettersson等人［9］通過研究將不同表面特性的種植體植入豬的頜骨內，發現種植體植入時在骨—種植體界面發生摩擦，改變了種植體表面形態，造成鈦離子釋放。李鐳等［10］指出由于鈦種植體表面的二氧化鈦涂層容易在機械摩擦和化學作用下剝脫，從而釋放TiO2納米顆粒等。因此種植體在植入時可引起鈦相關顆粒及離子的釋放，但臨床上罕見報道關于鈦離子和鈦相關顆粒之間的區別。關于兩者之間的區別還需要進一步研究。

1.1.2 種植體—基臺連接種植體-基臺材料特性以及連接方式均有可能影響種植體-基臺界面釋放的鈦顆粒和離子的量［8］。Klotz 等［11］將氧化鋯基臺與鈦基臺作比較，發現氧化鋯基臺鈦顆粒釋放量大于鈦基臺。這是因為氧化鋯的硬度遠大于鈦種植體的硬度［11］。因此當具有不同機械性能的材料相互作用時，最薄弱的材料會出現更多的磨損和變形，并可能釋放金屬顆粒。微間隙可能存在于所有植入物-基臺連接中, 較大的微間隙會導致微動增加［12］。有研究表明種植體-基臺之間的微動現象，可能會導致摩擦增加、微滲漏和材料磨損，從而促使鈦顆粒及離子的釋放［12］。在臨床選擇中，選擇內部連接或者較小的微間隙連接可降低這一風險［8］。

1.2 化學原因

1.2.1 腐蝕Kumazawa R等［13］指出化學性和細菌性的腐蝕可產生四價鈦離子。當口腔中含有唾液、細菌、代謝產物等，所有這些物質均有可能腐蝕種植體表面，引起鈦離子釋放。當種植體植入后就持續暴露于唾液中，唾液可以充當弱電解質，形成原電池反應，促進氧化層的溶解，從而引起鈦離子和二氧化鈦納米顆粒［10］的釋放［14］。唾液的正常PH范圍為6.3-7.0［15］，當因年齡、食物、吸煙、感染、唾液腺疾病或全身性疾病［15］降低唾液PH值后，將會促進種植體表面的腐蝕，導致更多的鈦離子釋放。

1.2.2 氟隨著含氟材料大量應用于口腔，有研究發現［8］，氟可通過與二氧化鈦結合，產生氟化鈦等氧化物，從而破壞鈦種植體表面的氧化膜，造成鈦顆粒及離子的溶解和釋放，影響骨結合，導致鈦種植體植入失敗。Chen［16］等指出隨著血清中氟化物濃度增加，鈦的耐腐蝕性降低。但目前關于不同表面處理鈦種植體在高濃度氟離子情況下的腐蝕程度仍有待進一步研究。因此，對于口腔內含有鈦種植體的患者應該盡量減少使用含氟產品。

1.2.3 不同粗糙度種植體表面另外，不同粗糙表面的種植體，抗腐蝕能力不同，鈦顆粒及離子釋放的量也不同。與光滑表面比較發現，粗糙表面的種植體在早期骨結合及應力穩定性上有明顯優勢，但粗糙度過大會造成鈦顆粒及離子釋放量增多，抗腐蝕能力降低［17］。

1.2.4 種植體表面不同處理方式楊倩等［18］研究發現電化學陽極氧化表面處理較大顆粒噴砂酸蝕表面處理的種植體鈦離子釋放濃度更高。Meyer 等［19］通過使用掃描電鏡對不同表面處理的種植體周圍組織進行研究，他們發現等離子噴涂的表面處理方式較噴砂酸蝕表面處理的種植體鈦離子釋放濃度更高。因此不同的種植體表面處理方式可以影響鈦離子的釋放量。

2.鈦對機體的影響

2.1 局部影響

2.1.1 骨平衡破壞研究發現鈦離子的濃度范圍為1 至9ppm 時對破骨細胞，成骨細胞的活力沒有顯著影響［20］。鈦離子濃度大于20ppm 且持續存在24h 被認為對周圍組織及細胞有毒性作用［20］。Zhu 等人［21］研究報道，最低毒性濃度的10ppm 鈦離子能夠抑制成骨細胞樣MC3T3-E1 細胞中Yes相關蛋白的核轉運，同時抑制其生長。這表明鈦離子通過抑制成骨前體細胞分化為成熟的成骨細胞，減弱成熟成骨細胞的增殖。并且在骨髓基質細胞分化為成骨細胞的過程中以及成骨細胞分泌基質的礦化過程中，抑制堿性磷酸酶（ALP）、骨粘連蛋白（OSN）、骨橋素（OPN）、骨鈣素（OCN）等成骨細胞標志蛋白的表達，從而抑制礦化基質的分泌、礦化及鈣鹽的沉積［22］。同時鈦離子可以誘導破骨細胞形成，促進骨吸收。種植體的磨損和鈦離子的釋放可誘導破骨前體細胞向成熟破骨細胞的增殖分化，促進成熟破骨細胞形成，并通過激活一系列基因表達和相關蛋白的分泌，促進破骨細胞活力，增強種植體周圍的骨質破壞，誘發炎癥反應，引起種植體周圍炎［3］。Eger 等［3］發現鈦顆粒會在巨噬細胞中誘導明顯的炎癥反應，并增加促炎細胞因子（主要是IL-1β、IL-6、TNFα）的表達。這些鈦顆粒在體外激活破骨細胞并在體內引發炎癥性骨吸收。因此，鈦離子及其顆粒破壞了成骨和破骨之間的穩態，導致骨平衡失調［22］。

2.2 全身影響

2.2.1 神經抑制種植體表面的二氧化鈦涂層在機械摩擦和化學作用下剝脫，從而釋放TiO2納米顆粒［10］。納米顆粒尺寸越小，越不易被人體組織清除，對機體的毒性越強［23］。瓦倫蒂尼等［6］研究發現TiO2納米顆粒對神經細胞和大鼠的大腦存在明顯影響。當TiO2納米顆粒遷移到循環系統中時，它們可以分布在包括腦在內的所有組織中［24］。在大腦中，TiO2顆粒促使小膠質細胞吞噬細胞發生氧化應激，通過產生和釋放多種活性氧（ROS）。活性氧的產生也可能導致血腦屏障的破壞，從而使納米顆粒更具滲透性［25］。TiO2納米顆粒誘導的腦部應激反應可導致神經元退化，導致諸如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病和癌癥等退行性疾病［26］。同時大鼠研究表明，TiO2納米顆粒具有通過產生ROS 將良性腫瘤細胞轉化為惡性腫瘤細胞的潛力［25］。但是，尚不清楚這些結果是否可以推斷為人類暴露。因此，植入的鈦目前尚無法確定其對人類的致癌性。臨床上報道罕見報道鈦離子對神經系統的影響。因此關于鈦離子對神經系統的影響還需進一步研究。

2.2.2 免疫抑制免疫系統和骨骼系統中的細胞和細胞因子可發生相互作用導致相應的功能變化［5］。鈦離子可影響成骨細胞中RANK-L 和骨保護素（OPG）的表達，促進破骨細胞的活化，影響種植體周骨代謝［27］。此外，鈦離子本身也可能具備抗原性并誘導特定T 淋巴細胞的活化［28］。激活植入物周圍組織中的T 淋巴細胞可能會引起自身免疫性疾病（類風濕關節炎和感染）［28］。目前仍未知鈦離子通過何種機理進入T 淋巴細胞內，并且與細胞內的含磷分子結合。這種細胞內結合很可能改變T 淋巴細胞的表型和功能，且很可能與炎癥和骨吸收有關［29］。巨噬細胞是種植體先天免疫反應中的主要細胞。巨噬細胞通過釋放一些細胞因子，例如白介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）來激活種植體周圍的溶骨和炎癥過程［5］。

鈦離子不僅可以影響骨周免疫，還可以改變植入物周圍黏膜組織的免疫功能［30］。朗格漢斯細胞（LC）是一種獨特的抗原呈遞細胞，在皮膚表皮和口腔粘膜上皮中廣泛分布，起到調節口腔粘膜的免疫環境，并在感染期間保護口腔組織的作用［31］。Heyman［32］等認為，鈦植入物可能會損害朗格漢斯細胞的成熟，并會破壞植入物周圍組織的免疫反應。

同時，TiO2納米顆粒能夠通過其免疫調節能力來誘導炎癥反應［33］，引起DNA 損傷、蛋白質的羰基化、脂質過氧化與氧化應激反應，并降低各種酶的活性。此外，它們還能抑制巨噬細胞的先天免疫功能［33］。目前對鈦離子及顆粒引起的免疫抑制的研究僅局限于種植體周圍，對于遠處是否發生免疫抑制仍有待進一步研究。

2.2.3 器官損傷種植體的鈦離子釋放不僅局限于周圍的組織，并可能與蛋白質結合，轉移至全身器官。Golasik 等［2］對大鼠進行單次靜脈內或口服檸檬酸鈦來探討鈦在全身的分布情況。研究發現六個月后鈦離子主要在腎臟中積累，肝臟和脾臟也能積累一定程度的鈦離子。Urban等［4］研究發現鈦植入物植入失敗的患者肝臟或脾臟鈦離子含量顯著高于成功者或未植入者。目前對于鈦離子長期作用于器官的影響仍有待進一步研究。

2.3 鈦離子相關疾病

2.3.1 鈦過敏過敏是指與已知抗原接觸期間發生的急性免疫反應［5］。鈦種植體植入體內后，鈦表面發生腐蝕導致鈦離子釋放后與蛋白質結合或者作為過敏原引起超敏反應［35］。除此之外，它們還可能觸發肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫粒，從而導致植入失敗［36］。研究人員描述了對鈦過敏的患者的各種臨床表現包括蕁麻疹、濕疹、水腫、皮膚或粘膜發紅和發癢，在牙科領域，臨床表現包括面部紅斑的出現、散發性面部濕疹、接觸性皮膚病、特應性濕疹、組織水腫等［37］。Ⅳ型過敏反應被認為是最常見的金屬過敏癥，其特征是局部存在大量巨噬細胞和T 淋巴細胞［35］。雖然鈦具有良好的生物相容性，相比于其他金屬引起的過敏反應較少，但是這不意味著不存在鈦過敏現象，并且鈦過敏也有可能導致種植體植入失敗。目前關于鈦過敏的報道僅有少數，因此關于鈦過敏現象還需要進一步研究。

2.3.2 黃指甲綜合征 Berglund 和Carlmark［7］在2011年的一項研究，鈦可以引起全身性疾病—“黃指甲綜合征”。黃指甲綜合征的特征是指甲生長緩慢、增粗、變色、支氣管阻塞和淋巴水腫。他們通過X 射線熒光光譜儀（EDXRF）評估了30名黃指甲綜合征患者，發現在黃指甲綜合征患者體內檢測到鈦。因此，鈦被認為黃指甲綜合征的病因。在Berglund 和Carlmark 的報告之前，也曾多次報道鈦與黃甲綜合征之間的相關性。但是這仍然是一個有爭議的話題，目前關于黃指甲綜合征和鈦的關系及其發病機理還需進一步實驗研究。

3.鈦替代品

因考慮到鈦及其合金可能存在的潛在風險，目前正在研究鈦的替代品，包括鉭鋯合金［38］，氧化鋯［39］和聚醚醚酮（PEEK）種植體［40］。

Ou 等［38］指出鉭鋯合金生物相容性好，還能促進成骨細胞的增殖和分化，可以誘導成骨。因此鉭鋯合金有望成為鈦種植體的替代品。與鈦種植體相比，氧化鋯具有更好的生物相容性和骨結合能力。Pieralli［39］等通過對部分植入氧化鋯種植體的患者研究發現，一年后氧化鋯種植體的成功率在95%左右，并且種植體周圍性骨吸收小于1mm，但是關于氧化鋯種植體長期的存活率和邊緣性骨吸收情況仍然需要進一步研究。聚醚醚酮（PEEK）具有良好的機械性能，生物相容性和美學性能。Mishra 等［40］通過對聚醚醚酮表面改性處理后發現聚醚醚酮可以促進成骨，改變生物膜結構并且減少發生種植體周圍炎的概率。但是目前關于聚醚醚酮的應用的臨床試驗非常有限，需要進一步研究如何提高聚醚醚酮的生物活性，從而使聚醚醚酮能夠成為鈦替代品。

目前仍缺少關于鈦替代品的臨床數據，尚無法確定鈦替代品的相關并發癥以及對人體的危害，仍然需要進行臨床試驗來評估鈦替代品。

4.總結

鈦及其合金具有優良的生物學性能及理想的力學性能，生物相容性好，耐腐蝕；在機械強度方面，鈦的密度低，機械強度高，彈性模量低，與骨組織接近，鈦還具有良好的機械加工性能。同時越來越多的證據表明種植體周圍有鈦顆粒及離子釋放，這也是引起種植體無菌性松動的原因之一。引起鈦顆粒及離子釋放的原因主要為物理摩擦和化學腐蝕。鈦顆粒及離子的釋放可能會對機體造成不利影響，引起周圍骨組織、免疫系統和神經系統的改變。同時，我們應該關注鈦過敏情況，從而提高種植成功率。

目前鈦及鈦合金替代材料仍缺乏研究，直到最近，還沒有找到可以完全替代鈦種植體的材料。因此在接下來鈦及其合金依然會被普遍使用。但是，臨床醫生必須注意到鈦種植體可能存在的潛在危害，在植入種植體后有必要向患者解釋可能出現癥狀及危害，并且應考慮預防措施，在出現癥狀時，應準確診斷并進行適當處理。鈦顆粒及離子的釋放可能會對機體造成不利影響，但是由于臨床上罕見報道相關疾病，缺乏大量的臨床數據，因此關于鈦離子及其相關顆粒釋放的危害仍需進一步研究。