關于咀嚼的壓力衰減效應的研究進展

楊佳迪 劉 慶 李荷香

1.前言

人體是一個相互關聯的有機整體，由許多身體組織器官共同作用，以履行生命所必需的功能。從生理和心理的角度來看，咀嚼器官是身體中一個特殊的系統。咀嚼是大腦高級中樞調動位于腦干的咀嚼模式發生器后向咀嚼器官發出指令，然后接受食物與周圍感覺反饋作用的結果[1]。咀嚼運動是機體非常重要的生理功能之一，除了與人體的進食、消化有關以外，還可以增強大腦血流速度，促進腦的發育及功能的行使，提高人體的認知和記憶[2]。另外有學者發現，咀嚼器官還可以作為一種精神壓力釋放的出口。咀嚼可以抑制應激反應，并被視為一種抵御各種壓力的生物行為[3]。在工具時代之前，動物用它們的牙齒作為武器，當面對壓力時，它會立即將下頜骨向一側移動或發出吼叫聲。在現代社會，經濟飛速發展，人們的壓力也越來越大，他的撕咬行為已經消失，取而代之的是無意識的緊咬牙、磨牙[4-6]。因此，這些有意識的攻擊形式轉變為無意識的動作，是他們在面對威脅或壓力時做出的反應來釋放壓力。本文就咀嚼所引起的精神壓力緩解作用，也稱為“壓力衰減效應”展開討論。

2.咀嚼的壓力衰減效應

利用咀嚼器官作為壓力釋放的出口也可以說是一種有效的方法。咀嚼器官的研磨是通過下調邊緣系統、自主神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）來減輕應激導致的各種身體機能變化[5]。咀嚼對應激誘導的下丘腦室旁核FOS蛋白表達[7,8]、神經元一氧化氮合酶（nNOS）[9-11]、磷酸化細胞外信號調節激酶1/2（p-ERK1/2）[12]、自由基[13]等有明顯的抑制作用。動物研究中實驗動物胃潰瘍的減少、血液中性粒細胞/淋巴細胞比率和皮質酮水平的變化[14]，以及人類研究中杏仁核神經元活性[15,16]和唾液嗜鉻粒蛋白A（CgA）[17]水平的增加都提示咀嚼可以降低應激導致的機體超負荷。

2.1 動物實驗Sato等人[14]把大鼠分成對照組、束縛組和束縛+咀嚼組，束縛+咀嚼組大鼠在束縛應激后給予木棍咀嚼，使得應激導致的胃潰瘍減少，脾臟、胸腺退化現象減少,而且應激導致的血液中腎上腺素、皮質酮和中性粒細胞這三者的升高水平均明顯降低，表明緊咬牙和磨牙活動是機體過度心理負荷的釋放通道。

自由基和活性氧是生命所必需的，腦自由基參與氧化應激介導的各種生理改變，過度的氧化應激產生有害的系統影響，所以它的形成和消除之間的平衡對于抗氧化至關重要。因此有學者[13]用注射血腦屏障滲透性硝基旋轉探針，3-甲氧基羰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基（MC-proxyl）進入尾靜脈，然后他們使用L波段電子自旋共振技術無創實時測量腦內MC-proxyl的衰變率以探究咀嚼對自由基的影響。他們在一個對照組、一個30分鐘的束縛應激組以及30min束縛咀嚼組進行實驗。束縛應激30min后的大鼠比對照組大鼠衰變更快，而咀嚼組的衰變率明顯低于單純應激組。

神經元型一氧化氮合酶-一氧化氮（nNOS-NO）在應激反應中調節內分泌系統的活動。束縛應激可使一氧化氮水平升高，nNOS的mRNA表達和nNOS陽性神經元的增加，而30min的咀嚼就可以阻止這種變化，這些研究表明了咀嚼可能存在的緩解壓力作用，這種作用在減少與心理應激相關的不良反應方面具有重要意義[10,11,18]。

Miyake等學者[19]采用激光多普勒血流測量儀和PO2選擇電極測定了束縛應激時咀嚼對大鼠杏仁核和下丘腦血流和氧分壓（PO2）水平的影響。杏仁核和下丘腦血流不受束縛應激的影響，而束縛應激降低了腦組織的PO2水平。此外，咀嚼會導致血液流量增加，并恢復大腦中的PO2水平，促進了大腦的發育和功能的行使。

除此之外，國內外學者對大鼠血漿中促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）的含量[20]、下丘腦區葡萄糖的攝取[21]、海馬區糖皮質激素受體數量[22]以及大鼠交感神經活動[23]、中樞神經活動等[7,8,12]進行了研究。結果都表明實驗動物在應激期間給予咀嚼刺激可以在某種程度上緩解應激帶來的傷害。

2.2 人類實驗 在動物實驗研究方面的結果在人類學上同樣適用。人類學研究[15]通過耳機向受試者發送聽覺刺激（警告聲），事實證明，這種警告聲對受試者來說是存在壓力的。使用功能磁共振成像測量血氧水平依賴信號，檢測到杏仁核被這種刺激顯著激活。然而，當受試者在相同的壓力條件下咀嚼口香糖時，減少了大部分杏仁核的激活。

咀嚼能力作為對咀嚼功能的主觀反應，反映了患者對咀嚼的感知。有項橫斷面研究[24]調查了伊朗成年人自我評估咀嚼能力和心理狀態之間的關系。盡管這項研究存在局限性，但結果證明咀嚼能力較低的受試者抑郁、焦慮和壓力評分較高。并且經常咀嚼口香糖的人（相對于不咀嚼口香糖的人）有顯著較低水平的工作壓力、生活壓力、血壓，膽固醇等[25]。

另外，由于提取唾液較血液、尿液等更加無創、便捷，許多學者通過測量唾液中的壓力標志物（皮質醇、α-淀粉酶、CgA等）來衡量受試者的應激狀態[26,27]。讓受試者在20min內完成四種多任務應激，通過測量唾液皮質醇和自測措施來研究咀嚼口香糖對情感和壓力的影響，無論是皮質醇的客觀測量數據變化還是受試者的主觀感受自評量表的結果都顯示了咀嚼口香糖可以減輕受試者的應激狀態[28]。CgA 是一種48-kDa的親水性蛋白質，CgA廣泛存在于神經內分泌細胞的囊泡中。先前的研究已經確定了測量唾液中CgA的分泌可用來評估應激狀態，那么用唾液CgA的分泌量來衡量咀嚼對應激反應的影響也是一種可行的方法。同樣有學者就表明了咀嚼可預防應激引起的唾液CgA升高，提示副交感-腎質系統的活動受咀嚼器官的調節。

除了比較咀嚼對內分泌系統精神壓力影響外，在咀嚼時間、強度、頻率等方面都有進行研究。Tasaka等人[29]對40名青年男性志愿者進行雙臂交叉研究，30min算數計算應力負荷后測量不同咀嚼時間唾液α-淀粉酶活性和皮質醇水平，表明僅連續咀嚼超過10min就能有效的減少壓力。用相同的實驗方法比較強咀嚼力與弱咀嚼力，提示較強的咀嚼能更有效減輕精神壓力[30]。

3.咀嚼壓力衰減效應的神經機制

邊緣系統是大腦中與情感相關的區域，尤其是杏仁核，丘腦向杏仁核投射可以迅速激活杏仁核。有研究表明，在應激狀態下杏仁核會被激活[16]，其作用于腦干網狀結構引起下頜運動（比如咀嚼、緊咬牙等），并且二者之間具有雙向交互作用。咀嚼刺激肌梭和牙周本體感受器，將神經沖動傳到三叉神經中腦核，中腦三叉神經元將纖維穿過內側丘系并由丘腦中繼給杏仁核[31,32]。因此，咀嚼器官被認為與杏仁核直接或間接相關。

杏仁核位于前顳葉背內側部,海馬體和側腦室下角頂端稍前處。通常將其分為兩個主要的核群:基底外側核群（BLA）和中央核群（CeA）[33]。BLA輸入突觸到CeA，CeA 受興奮性神經遞質谷氨酸（Glutanate，Glu）能傳入纖維和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能傳入纖維神經元調節。

研究表明在應激后咀嚼可降低下丘腦室旁核（PVN）葡萄糖攝取，證實PVN是咀嚼壓力衰減效應所必需的大腦區域。基于這些神經連接，CeA可能會影響HPA軸的激活，從而影響HPA軸的反饋[5]。HPA軸是機體感知內穩態失衡的一個經典的神經內分泌環，HPA軸的高階中心是下丘腦，下丘腦（特別是PVN）對于外部應激源的生物反應起到非常重要的作用，在神經內分泌和自主神經系統之間是高階集成的重要中心，對維持機體的穩態至關重要。通過神經研究已證實PVN的應激反應和咀嚼抑制PVN應激反應的現象。PVN中促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）的表達被稱為中心壓力系統的調節器。應激源刺激使PVN中CRF通過門脈血液釋放到垂體前葉，導致垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素（ACTH），ACTH 激活了腎上腺皮質細胞合成釋放糖皮質激素（CR）。在此之后，通過糖皮質激素受體的負反饋抑制來調節CRF和ACTH的釋放[34]。

Sasaguri等人[35]研究通過僅5min的咀嚼，PVN中p-ERK1/2免疫陽性細胞的數量受到抑制。這種快速反應表明咀嚼影響丘腦向PVN的投射。而咀嚼抑制應激引起的杏仁核及前額葉皮質中GABA受體氯離子內流的減少，說明咀嚼對此投射的作用可能受GABA的調控[36]。Yamada等人破壞大鼠一側BLA，在同側PVN中，明顯抑制了咀嚼對p-ERK1/2免疫陽性數減少的作用。同樣破壞大鼠雙側BLA，咀嚼導致的血清ACTH和皮質酮水平的降低受到相似的抑制[37]。這些結果表明，應激狀態下咀嚼器官的激活引起的應力衰減效應可能是由于BLA中GABA神經元激活，然后通過CeA中繼此激活，從而減弱應激引起的PVN中的反應。

4.GABA能神經遞質傳遞活動

Glu與GABA為大腦中最主要的兩大神經遞質，二者共同構成了Glu-GABA代謝通路，發揮興奮與抑制的雙向調節作用。Glu 經GABA 脫羧酶（Glutamate decarboxylase,GAD）反應生成GABA[38]，GABA 再由GABA 轉氨酶（GABA transaminase，GABA-T）作用進而形成琥珀酸半醛（Succinic acidsemialdehyde,SSA)，從而維持GABA的合成與分解的平衡[39]。GABA 由囊泡GABA 轉運體（Vesicular GABA transporter，VGAT）儲存并由隨后的胞吐作用釋放到突觸間隙中，與突觸后膜上的GABA受體結合使大量CI-內流，引起突觸膜超極化,產生抑制性突觸后電位（inhibitory postsynapticpotential,IPSP）而發揮神經抑制功能。然而進入突觸間隙的部分GABA很快被突觸前膜或膠質細胞膜上的GABA轉運體（GABA transporter,GAT）再攝取回去，終止神經沖動傳遞[40]。

有研究表明，在慢性壓力下產生抑郁行為與GABA的合成、攝取、釋放有關[41]。所以該反應的任何一個環節出現故障都可以導致GABA介導的抑制作用減弱，我們稱其為脫抑制，這都將可能導致機體產生各種精神疾病。另外，恐懼狀態下，GAT-1 的表達增加[42]，它同樣減少GABA的含量，從而產生相應的結果。而咀嚼怎樣影響GABA能神經遞質傳遞活動還需我們進一步研究。

5.結語

綜上所述，眾多學者已經證實咀嚼可以起到緩解精神壓力的作用，并且其可能是由于影響了抑制性神經遞質GABA的作用。目前，關于咀嚼是否影響GABA能神經遞質傳遞活動的研究未見報道。因此，精確調控GABA相關分子機制還有待更進一步、更全面的研究探討與證實，以便為咀嚼的壓力衰減效應提供更有力的證據，從而指導臨床上通過咀嚼口香糖等更為保守的方式起到緩解精神壓力的作用。