氧供指數與體外循環后急性腎損傷的研究進展

高 鵬，靳 雨，張沛瑤，柏利婷，童媛媛，國勝文，李藝萱，劉晉萍

隨著監測設備和體外循環（extracorporeal circulation， ECC）技術的不斷改善，ECC 相關不良事件的發生率正逐年降低，為進一步保障充分灌注及減少并發癥，目標導向灌注（goal-directed perfusion，GDP）的概念被引入臨床［1］，而氧供（oxygen delivery，DO2）的調節則是GDP 的核心內容之一，相關指南也推薦將氧供指數（DO2I）作為指導灌注流量的參數［2］，其計算公式為DO2I ＝泵流量［L／（m2·min）］×［血紅蛋白（g／L）×1.36×SaO2（%）+PaO2（mmHg）×0.031］。 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心臟手術后常見的并發癥，可影響患者的整體預后，增加醫療支出，現對氧供指數和ECC 后急性腎損傷的研究進展做一綜述。

1 ECC 后AKI 概述

ECC 相關的急性腎損傷（ECC-AKI）是心臟手術常見的并發癥之一，根據不同的診斷標準其發生率甚至可高達50%［3］；研究表明，術后肌酐值的輕度上升即可預測近遠期死亡率的變化［4］，而針對1 846 名患者進行回顧性分析發現，AKI Ⅰ期是最常見的AKI 形式，且與接受心臟手術患者的全因死亡率獨立相關［5］；與此同時，Pickering 等［6］的研究也表明，無論采用何種定義，ECC 后的AKI 都會使早期死亡率增加2 倍以上，故能夠預防或減輕心臟手術后AKI 的干預措施將具有重要的臨床意義。

1.1 ECC-AKI 的診斷標準 血清肌酐是目前用來診斷AKI 的金標準，但只有在腎小球功能喪失超過50%之后，肌酐水平才開始增加，因此在大多數情況下，AKI 的診斷和治療都會存在相應延遲。 目前主流的診斷標準有三種，分別是急性腎臟損傷網絡、改善全球腎臟疾病結局（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）以及風險、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病分級（risk， injury， failure， loss of kidney function， end-stage kidney disease classification，RIFLE），前兩種標準都是基于肌酐水平的變化和尿量對腎損傷的程度進行了分級，而RLFLE 則參考了肌酐清除率和腎小球濾過率。 有報道稱［7］KDIGO 標準在診斷和預后方面具有更好的準確性，同時其也是目前在臨床和相關研究中應用較為廣泛的診斷標準。

盡管上述分類在診斷AKI 時使用方便，但體內肌酐水平的變化受多個因素影響，且肌酐和尿量也并不是AKI 的敏感和特異性指標，因此有必要研究新的生物標記物從而改良對AKI 的定義及其在預測臨床結局中的應用。

中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是一種具有特異性的AKI 新型生物標記物［8］，可對具有高風險的患者提供術后早期診斷，并對腎損傷的嚴重程度進行分級和預測結局。 有報道稱［9］相較于肌酐水平的變化，通過檢測尿肝型脂肪酸結合蛋白可發現亞臨床AKI，且與不良預后的相關性更加密切；此外，相關研究還包括了腎損傷分子1、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 和白介素18 等［7］。 近年來已關注到腎內和全身炎癥之間的相互作用，嗜中性粒細胞-淋巴細胞比率作為一種新的全身性炎癥標志物，已被確定可以在多種情況下作為AKI 的預測工具，是一種簡單、有效、低成本的標志物［10］。

1.2 ECC-AKI 的發生機制 ECC-AKI 的病理機制是多因素的，包括圍術期炎癥、溶血、腎臟灌注變化、氧化應激和局部缺血再灌注損傷等［11］，而腎功能高度依賴氧供，特別是在ECC 時產生非搏動血流的情況下，腎髓質將比胃腸或心臟更早的進入缺氧狀態。Lannemyr 等［12］發現，盡管在ECC 期間全身灌注流量增加了33%，但由于血液稀釋和血管收縮，腎臟局部氧供降低了20%，在腎小球濾過率和耗氧量保持不變的情況下，腎臟氧攝取增加了45%，表明在ECC 期間腎臟出現了氧供需不匹配的情況；同時，腎臟氧合障礙會伴有腎小管損傷標記物的釋放，將造成ECC 后腎臟的進一步損傷。

為提高心臟手術患者整體預后，可通過不同的圍術期措施對ECC-AKI 加以預防，確定關鍵預測因素并進行監測治療［13］。 氧供指數作為轉流期間一項重要的可調節指標，與AKI 的發生息息相關，故從DO2入手研究改善灌注策略對預防ECC-AKI的作用具有重要的臨床應用價值。

2 成人DO2與AKI 相關研究

1994 年Ranucci 教授首次報道了ECC 期間的最低紅細胞壓積（haematocrit，HCT）與術后AKI 之間的相關性，并且在隨后的研究中證實，急性腎衰竭和術后血清肌酐水平峰值的最佳預測指標是最低DO2I，其臨界值為272 ml／（m2·min）；同時，最低HCT 仍是獨立危險因素，但根據輸血需求進行校正后，則只有最低DO2I 作為唯一的獨立危險因素存在。 在最近的一項研究中，Rasmussen［14］針對1 968名接受心臟手術的患者進行了回顧性分析，發現當DO2I ＜272 ml／（m2·min）時，術后血清肌酐峰值、急性腎損傷發生率和需要透析的情況呈劑量依賴性增加；且在閾值下暴露30 min 與AKI 發生獨立相關。

近年來陸續有回顧性報道指出ECC 期間最低DO2I 與術后AKI 的發生率增加有關，但其中大部分都針對其臨界值進行分析，且DO2I 數據的記錄通常采用10～20 min 間歇性測量的方式進行，沒有考慮低于DO2I 閾值的持續時間所帶來的影響。 為進一步明確ECC 期間DO2I 與AKI 的關系，Mukaida等［15］選取112 例接受ECC 的患者，每20 s 記錄術中的灌注參數并進行分析，采用DO2I 300 ml／（m2·min）為閾值計算了低于臨界氧供閾值的曲線下面積和持續時間，結果顯示低于DO2I 臨界值的時間-劑量效應相比于單純的最低DO2I 在用于評估CPB-AKI風險時是更準確的指標。 Newland 等［16］在研究中選擇DO2I 270 ml／（m2·min）為閾值對210 名患者進行了曲線下面積的計算，通過多因素logistic 回歸模型對包括Euroscore 、輸血和其他術前危險因素進行校正，發現低于DO2I 270 ml／（m2·min）的曲線下面積是術后AKI 的獨立危險因素，進一步說明低于臨界DO2I 閾值的程度和時間與AKI 的相關性。

2020 年，Oshita 等［17］在之前研究的基礎上提出低于DO2I 閾值的最大曲線下面積才是預測AKI 的最佳指標，通過使用CDI 500 和CONNECT 系統監測儀實現了對DO2的實時、連續性監測及曲線下面積的計算。 結果表明，相比于最低DO2I 值和累計曲線下面積，單次最大低于閾值的曲線下面積在預測術后AKI 中具有更高的準確性。

隨著ECC 期間DO2不足所帶來的不利影響越來越為學界所重視，ECC-AKI 也被認為是其重要表現之一［18］。 基于以上研究，GDP 的概念被引入到ECC 管理當中，將ECC 的目標從泵流量轉移至DO2，改變了單純根據體重和溫度進行流量管理的方案，并對DO2I 進行實時監測和調整，始終使其維持在臨界值以上，從而優化轉中氧氣輸送并減少不良并發癥。 2017 年， 來自霍普金斯醫學院的Magruder 等［19］為確定GDP 是否可以減少心臟手術后AKI 的發生率，通過傾向性評分法對88 名采用GDP 策略的患者［維持DO2＞300 ml／（m2·min）］與接受常規灌注技術的對照組進行了匹配和分析，結果顯示最低DO2I 分別為241 ml／（m2·min）和301 ml／（m2·min），（P＜0.001）；對照組AKI 發生率為23.9%，而GDP 組患者為9.1%（P＝0.008），同時，對照組患者術后72 h 內血清肌酐的水平明顯升高。

目標導向灌注試驗［20］（goal-directed perfusion trial， GIFT）是由Ranucci 教授主持開展的一項多中心臨床研究，旨在檢驗應用GDP 策略對預防AKI 的作用，即避免DO2I 最低值＜280 ml／（m2·min）的流量管理方式能否降低ECC 的患者術后AKI 的發生率。 結果發現GDP 組術后AKIⅠ期和血清肌酐水平升高的情況均顯著減少，表明在心臟手術中采用GDP 策略保護腎功能是行之有效的，在很大程度上印證了之前的回顧性研究，同時也提供了前瞻性的證據，證明GDP 的灌注方式可有效降低術后AKI 的發生率。 GIFT 結果無疑暗示了臨床實踐的改變，但其在研究過程中尚存在一些問題［21］，故仍需進一步開展設計完善的臨床研究來確定可以降低ECCAKI 發生率及嚴重程度的灌注干預措施。

為了驗證GIFT 研究的結論，Newland 等［22］使用澳大利亞和新西蘭合作灌注注冊表的數據開發了ECC-AKI 預測模型，他們將19 410 例ECC手術患者的數據隨機分為訓練（n ＝9 705）和驗證（n ＝9 705）數據集，發現在兩個數據集中最低DO2與任何AKI 和AKI 風險增加均顯著相關，平均為DO2I 每降低10 ml／（m2·min），AKI 可能性將增加7%；兩個數據集的診斷準確性相似，且均表明最佳DO2I 閾值為270 ml／（m2·min），當存在低于DO2I 270 ml／（m2·min）閾值的情況時，任何AKI 的發生幾率均增加了52%。

然而Hendrix 等［23］認為單獨考慮臨界DO2I 閾值并不合理，因為在確定臨界氧輸送值時必須還考慮氧氣消耗的情況；他回顧性分析了65 例成人患者的輸氧量，耗氧量和腎功能變化，發現即使在低于既往研究確定的臨界DO2I 水平時也無法證實氧氣的輸送與消耗或腎功能下降之間存在明顯相關性；他認為氧耗的可變性表明每個患者都有各自不同的氧需，因此主張實現個性化的氧輸送目標，即轉中采用個體化氧供策略。

此外，現代的計算工具使從大型數據庫創建通用數據平臺成為可能，最近一項研究［24］使用該方法創建了描述組織氧輸送的血流動力學混合模型，所獲得的獨特模式既可以使流量相對于時間的變化進行適應，又可以根據不同患者的個人需求量身定制更廣譜，更安全的灌注策略。

3 兒童相關研究

3.1 兒童ECC-AKI 兒童ECC-AKI 的病理機制可能與成人略有差異，因為小兒先天性心臟病的病理狀態和手術步驟與成年患者多有不同，其AKI 的發生也涉及許多因素，主要包括如下五大類：術前狀態、ECC、術后情況，炎癥和神經內分泌因素［25］；由于兒童特別是新生兒的腎臟代償功能極為有限，因此低齡作為ECC-AKI 的危險因素是與成人的又一區別之一。 此外，小兒ECC 時的血液稀釋程度較高，而復雜先天性心臟病手術中又經常需要進行深低溫停循環，以及其他特殊情況所導致的ECC 時間延長和流量的相對減少，都會造成更嚴重的炎癥和神經內分泌反應［26］。

由于患者年齡、先天性心臟病種類和復雜程度不盡相同，加之不同中心的外科操作水平、ECC 及麻醉管理技術和術后護理習慣等差異的存在，兒童先天性心臟病術后AKI 發生率差異很大，有報道［27］稱其可達到43%。 2020 年的一篇Mate 分析［28］中納入了30 項既往研究，包括9 925 名先天性心臟病術后的AKI 患者，結果顯示AKI 的發生率為38.4%（95%CI：32.0%～44.7%）。 Ueno［29］在114 例新生兒中使用改良KDIGO 標準（n-KDIGO）證實了ECCAKI 與術后死亡率密切相關，尤其是患有嚴重AKI的患兒。 此外據統計［26］，發生AKI 的兒童術后機械通氣和ICU 停留時間延長，這些發現表明了探索兒童ECC-AKI 的具體原因和有效預防措施的重要性。

目前已知的小兒心臟手術后AKI 的危險因素有：年齡、心臟復雜缺陷、ECC 時間延長、停循環和術前低血紅蛋白等，其他可能的危險因素還包括血小板計數、尿量、術前使用腎毒性藥物、血清鈉和白蛋白水平［30］。 急性透析質量倡議提出了基于證據的治療和預防急性腎損傷的指南，即RIFLE 標準，通過使用估計的肌酐清除率和尿量為標準，對患兒AKI 的分類進行了修改，將其作為兒童RIFLE（pRIFLE），并已在小兒心臟外科手術患者中得到驗證［6］；亦有研究指出尿白蛋白的表達要早于NGAL或KIM-1 等生物標志物，可以比血清肌酐更早的檢測到AKI，且與應用pRIFLE 標準診斷的AKI 具有較好的相關性［31］。

3.2 兒童DO2相關研究 盡管圍繞GDP 在成人ECC 中的應用已有諸多報道，但在兒童人群中的相關研究仍尚屬不多，因兒童代謝率和需氧量相對較高，故直接套用成人DO2臨界閾值可能將導致嚴重的低氧血癥；為了在小兒心臟手術中實施GDP 策略，必須確定新生兒、嬰兒和兒童的臨界DO2閾值；此外，紫紺性先天性心臟病患兒的側支循環會導致從全身循環到肺循環的分流，使這些患者在ECC 期間的氧供需情況更為復雜，也更容易出現組織水腫和炎癥反應，所以有必要針對不同年齡及病種分別探索目標DO2閾值［32］。

ECC 期間的最佳灌注應通過在組織水平上保持毛細血管內皮功能和DO2來維持微循環及器官功能，臨界DO2I 閾值是達到最大氧氣攝取、全身氧耗和組織氧合開始減少、厭氧代謝和乳酸堆積開始時的氧供最低值。 因此，DO2是ECC 期間最佳灌注的重要決定因素之一，其主要由兩個因素決定：血紅蛋白濃度和泵流量，故轉中應實時監測DO2以指導灌注醫師根據血紅蛋白濃度進行流量調節，并實施超濾或紅細胞輸注。

Lannemyr 等［33］的研究納入了17 名血清肌酐正常并接受ECC 的患兒，在夾閉主動脈后調節泵流量在2.4、2.7 和3.0 L／（m2·min）之間隨機變化，在每種流量進行10 min 后測量腎臟相關氧代謝指標；結果顯示與轉流前相比，在2.4 L／（m2·min）的流量時腎氧攝取率增加了30%，而在2.7 和3.0 L／（m2·min）的流量下，與2.4 L／（m2·min）相比，腎氧提取率分別降低了12%和23%，分別對應于腎氧供需平衡改善了14%和30%，說明增加流量可減輕ECC 期間出現的腎臟氧合受損。 最近的一項雙中心研究［34］比較了兩種不同的ECC 策略對兒童進行心臟直視手術后AKI 的發生率和嚴重程度的影響，發現ECC 期間較高的流量和HCT 可以更好地保護腎功能。 因此，在ECC 期間使用比傳統方法更高的流量可能是保護腎臟的一種措施，而DO2I 的計算主要就是根據轉中流量和HCT 進行，故上述兩項研究結果也從側面反映了提高DO2對腎功能的保護作用。

2019 年Bojan 教授首次在新生兒中開展DO2的研究［35］，對180 例新生兒術中22 896 個時間點進行了回顧性分析，根據主動脈開放后的乳酸濃度判斷是否存在無氧代謝，將乳酸濃度＜2.5 mmol／L 視為氧氣的輸送和消耗達到平衡；使用混合線性和比例優勢回歸模型分析數據，并將低于閾值的DO2偏移幅度進行了量化；結果發現在40 例乳酸＜2.5 mmol／L 的患兒中，DO2的變化幅度為每攝氏度22.87 ml／（m2·min），當DO2I 閾值設定在340～380 ml／（m2·min）時，低于閾值的偏移與乳酸增加相關，在DO2I340閾值以下每減少100 ml／（m2·min）會使乳酸升高1 mmol／L 的風險增加22%，從而得出結論為在常溫ECC 期間，新生兒需要維持340 ml／（m2·min）為最低的DO2I 才能維持有氧代謝。

雖然乳酸是無氧代謝的產物，但由于組織低灌注不會使乳酸值即刻升高，故其變化具有滯后性，同時轉中其他因素如晶體液的使用等也會影響乳酸的濃度。 此外，ECC 期間的高乳酸血癥尚無統一的定義，Matteucci 等［36］在最新發表文章中采用乳酸＞2 mmol／L 定于高乳酸血癥，Bojan 選擇乳酸＞2.5 mmol／L 為臨界值的合理性也有待商榷；但總而言之，這項研究已經開始將GDP 的概念引入小兒ECC，其結果也為優化新生兒心臟手術的灌注策略和改善預后提供了新思路。

4 展望

基于DO2進行流量管理的GDP 策略是未來發展的趨勢，其相對于目前的流量調節方式更為科學，雖然現有的證據大多來自于回顧性研究，但也明確顯示出DO2與ECC-AKI 及預后結局的相關性；隨著先進監測設備的普及和理論基礎的進一步完善，相信未來基于DO2的氧平衡管理策略一定會成為主流的ECC 管理方式。 同時，基于DO2的GDP 策略在成人和兒童中，特別是在復雜先天性心臟病患兒中的具體實施細節仍需更多的研究加以探索，以確定可安全應用于指導ECC 時目標靶向的灌注指標，及其對主要并發癥和死亡率的影響。