治療性藥物監測在結核病治療中的應用進展

李鳳梅

（賀州市人民醫院，廣西賀州，542899）

結核病仍是威脅人類健康的主要傳染性疾病[1]。有相關數據顯示[2]，21 世紀10年代世界范圍內新發結核病患者高達1040萬余人，死亡病例高達170 例余人。針對該類患者主要采取化學治療方式，給予有效的結核病治療后，疾病的傳播基本停止。結核病有效治療主要是指治療結束后能阻止疾病的復發，但需以足量的藥物劑量與充足的持續時間為基礎。臨床標準的6 個月治療方案度對藥物敏感性結核病具有良好的臨床效果，但長期使用多種藥物會增加不良反應風險[3]。而不良反應會造成治療停止或中斷，給臨床治療帶來較大的難度。治療藥物檢測是一項較為新穎的臨床藥物分支學科，其能通過現代分析技術對生物樣本中藥物及相關活性代謝物濃度進行分析，從而確立治療濃度，保障藥物合理使用，提升治療效果。本文就近年來臨床針對治療性藥物監測在結核病治療中的應用進行整合，綜述如下。

1 抗結核藥物治療性藥物監測的適應癥

現如今，臨床推薦的抗結核病藥物根據患者的體重制定合理的用量，但由于藥物的藥代動力學存在個體差異，藥物水平低于理想藥物濃度，造成結核藥耐藥性和治療中斷，毒性藥物水平會造成藥物不良反應[4]。治療性藥物檢測主要是以血清藥物濃度為指導的個體化給藥方式，能提升治療質量，減低不良反應風險。該方式在臨床上被廣泛應用。目前臨床報道了部分抗結核藥物的藥效學與治療性藥物監測相關研究。治療性藥物監測的適應癥包含以下幾點[5]：①出現不良反應的抗結核病治療患者或（和）艾滋病感染者；②標準指標2 個月內未顯示痰培養轉陰者；③2 型糖尿病引發吸收不良的胃腸道問題等。

2 抗結核藥物治療性藥物監測

抗結核藥物的濃度峰值相較于谷濃度更重要，較多抗結核藥物的谷濃度通常較低，往往低于測定方式的測量極限。為此，除某些藥物（例如福布丁）可采取用藥2h 后樣片預估濃度。但由于藥物經口服的變異性與單一時間點，從而錯失反映實際峰值時間的狀況，服藥6h 第2 個樣片通常用于體現潛在的延遲吸收，能為相關藥物吸收狀態提供相關信息[6-7]。臨床各種藥物的藥物濃度監測方式不同，但往往使用高效液相色譜法。LC-MS/MS是一種簡便、迅速的檢驗方式，能同時監測20 種抗結核病藥物，包含一線、二線藥物。

3 發展中的治療性藥物監測

隨著現代分析技術的不斷發展，臨床技術的提升，應用于治療性藥物監測的兩項新技術，即有限采樣點與干血點分析采樣策略。有限采樣法主要是指一種使用有限數目的最佳采樣時間點的方式[8]。在該方式找那個使用典型的2 種或以上樣本評估藥物暴露量。在該研究中使用藥物代謝動力學模型與蒙特卡模擬法計算最佳采樣時間。獲取最佳采樣點集合人群藥物代謝動力學可適用于0～24h 藥時曲線下面積，0～24h 藥時曲線下面積與最低抑菌濃度的比值是預測藥物效率的最佳方式。干血點分析是收集少量的全血樣本，將其滴入濾紙上風干。在分析前，使用圓孔形打孔器在樣品取截取小圓片，再滴入溶劑洗脫[9]。而后干血紙片上的樣品即可使用分析的實驗方式。于干血紙片上使用高效液相色譜與質譜聯用的技術可以得到抗結核藥物的血液濃度。與傳統血漿采樣比較，干血紙片操作簡便，價格低廉，且保存時間較長，穩定性高。

4 治療性藥物監測交叉學科及發展方向

經臨床長達30 余年的發展，治療性藥物監測逐漸形成完整的體系，并在臨床治療中起到重要價值。但在處理方式與臨床應用中治療性藥物監測仍存在較多的不足，難以滿足臨床需求[10-11]。例如影響血漿、映體蛋白結合率、血液濃度有藥效之間關系被活性代謝物時，血藥濃度難以反映正確的藥效。此外，因某些藥物濃度的個體差異較大，臨床上不能采取單一指標對用藥進行指導，且基因多態性是造成個體差異的主要因素[12-13]。現如今，臨床藥物性檢測方式通常對血清或血漿中藥物的總濃度進行監測，借助恒定的血漿蛋白結合率估計游離藥物濃度。同時，較多因素（諸如手性藥物、活性代謝物對映體、受體對藥物的反應性等）會造成藥效與血藥濃度之間關系的改變[14]。為此，測定藥物血液濃度指導臨床用藥有造成治療失敗的風險，為進一步精準的評估藥效相關的血藥膿性，需開展活性代謝物、游離藥物和映體監測具有重要意義[15]。

5 小結

總而言之，隨著臨床需求的逐漸迫切需求、各藥學基礎研究的深入，測試手段的優化，治療性藥物監測步入高速發展階段。治療藥物監測是一種以藥物治療期間血清藥物濃度為指導的個體化藥物治療，通過監測患者是治療過度或是治療不足來優化治療方案，可促使治療成功率進一步提高。隨著機制藥物基因組學、群體藥動學等較差科學理念的引進，促使治療性藥物監測內容逐漸豐富，也加速了基礎研究的發展，形成良性循環。在日后治療性藥物監測研究方向中，藥物種類需在豐富的基礎上滿足特異性，為臨床提供全面的監測項目。