破傷風抗毒素的應用現狀與安全性研究進展

韋軍

（賓陽縣人民醫院，廣西 南寧，530400）

破傷風抗毒素(tetanus antitoxin,TAT) 是預防破傷風的有效藥物，但據大量安全性研究顯示，當患者體質、藥物和操作因素以及其他原因均可導致其皮試假陽性，同時TAT也具備一定的毒副作用，若應用不合理會使藥品不良反應（ADR）出現增多，常見現象有過敏性休克、血清病及其他不良反應，嚴重威脅到患者生命健康[1]。近幾年來，TAT用藥毒副反應問題經常發生，已逐漸受到臨床廣泛關注。為此，本文主要結合近年來國內外各醫家對TAT治療研究現狀，探討TAT的應用安全性，為開展上市后安全性評估提供有利參考，綜而述之。

1 TAT 的臨床應用

TAT 是從免疫動物獲得的血漿經胃酶消化后，用硫酸銨鹽析法純化制成的液體或凍干抗毒素球蛋白，由于馬對破傷風毒素比較敏感且體格較大，性格溫順易調教，因此免疫馬血漿成為目前使用頻率最高，自1890年Behring 和Kitasato[2]首先發現在豚鼠或家兔中注入破傷風毒素后，其血清能用于中和其他動物身體內的毒素，從而抵御破傷風感染，隨后，TAT 在破傷風的預防和治療上發揮了重大的作用，具有效果好、經濟實惠的優勢，在基層得到廣泛使用。但是由于破傷風抗毒素存在動物血清，容易引起過敏性反應，一旦出現過敏性休克，對患者的生命安全造成了較大的威脅。因此備受臨床關注，需合理使用破傷風抗毒素，保障患者的健康安全。只需清創傷口即可。②若全程免疫或加強免疫超過5年，未超過10年，此時破傷風抗體滴度較前下降，不潔傷口及污染傷口應加強一劑破傷風疫苗，不推薦使用TAT。清潔傷口不推薦使用破傷風疫苗及TAT。③若全程免疫或加強免疫超過10年，此時部分患者體內抗體水平下降至保護水平以下。所有傷口均建議加強注射1 針破傷風疫苗促使身體快速恢復抗體水平，以達到長期保護，不需要使用TAT。（2）無免疫、免疫不全或免疫史不清，認為無抗體保護患者：①當傷口較小、表淺、清潔：認為感染破傷風可能性不大，有時間讓自身產生保護性抗體時，應于傷后0 天，28 天，7月接種一劑破傷風疫苗，促使身體產生主動抗體達到長期保護；②當傷口較大、深、污染不潔、有大量異物或壞死組織或未徹底清創傷口時，認為破傷風感染可能性比較大，應于傷后0 天、28 天、7月接種一劑破傷風疫苗，促使身體產生主動抗體達到長期保護[6]。

2 TAT 的安全性研究

1.1 TAT 臨床應用現階段存在的誤區

目前我國 TAT 臨床應用主要存在以下4 大誤區。（1）創傷后一律應用TAT 的被動免疫。在多數醫院，當患者就診時只要是外傷，甚至只是擦傷，無論其是否進行過主動免疫，一律應用TAT 進行被動免疫。其結果是一方面使有限的醫療資源造成巨大浪費，另一方面是增加了TAT(馬血清)可能造成過敏反應等的醫療風險和不必要的醫療經歷[3]。（2） TAT 在外傷后24h之內才有效。但其實非新生兒破傷風感染后發病的潛伏期為3～21d，罕見病例可長至半年，根據其發病機制，傷后24h 之內甚至稍晚應用破傷風抗毒素，都能起到預防作用；即使發病，癥狀也應較輕。因此臨床上應強調盡早應用。（3）該應用被動免疫制劑時卻不應用，對于某些非外傷性的損傷，如肛周膿腫、結腸穿孔等，臨床醫生卻很少考慮到其有破傷風桿菌感染的可能。其實，破傷風桿菌大量存在于人的腸道內，并隨糞便排出體外，于是腸道破裂所造成的腹腔及手術切口污染機會大大增加。若病史較長污染重，術后可能發生切口的破傷風桿菌感染[4]。因此，此類未行破傷風主動免疫并罹患該類損傷性疾病的患者，應該應用TAT。（4）行TAT 被動免疫后就不會患破傷風TAT 為直接抗體，但實際上，一次TAT 的應用仍無法給人體帶來對破傷風桿菌的持久免疫力。需要保持體內較高的破傷風外毒素抗體滴度水平，是對抗破傷風桿菌感染的最有效的措施[5]。

因TAT 屬于異源抗體，即使是通過不同途徑注射均會導致局部過敏反應、過敏性休克乃至死亡。我國對于TAT 的研究起步較晚，在80年代初期才開始生產人源特異性免疫球蛋白，且市場上絕大部分均為馬血清，自90年代中期采用胃酶消化、硫酸銨鹽析提取馬抗破傷風免疫球蛋白后開始生產精制抗毒素，隨后又增加了超濾法，TAT 逐漸轉變為精制品，質量有了明顯的提高[7]，但國內關于TAT 的不良反應仍有報道，徐學君、程幼苗[8]等人檢索了1996-01 至2016-10 收錄的有關破傷風抗毒素引起不良反應的文獻資料得出，58.23%的不良反應集中20～39 歲的人群中；用藥時間上，20 min 內不良反應發生率最高，達到43.04%，不良反應主要表現為過敏性休克、過敏反應、血清病等，分別占比46.84%、39.87%、2.53%，最終因過敏性休克導致死亡率達到1.27%。余超、徐玉茗[9]等人對收集到的2636 例TAT 致不良反應相關信息進行統計得出，TAT 致不良反應中男性居多，年齡集中在15～35 歲，約占70.32%(289/411)；28.28%的不良反應是由溶劑為注射用水所引起，不良反應的發生時間大多在用藥30 min 內，以皮膚及附件損害、循環系統損害及全身反應為主，可出現蕁麻疹、皮膚瘙癢、胸悶、過敏性休克等癥狀。劉素琴、黃海霞[10]等人調查了江蘇省金壇市人民醫院2008～2009年應用破傷風抗毒素注射液發生不良反應患者的臨床資料得出，發病人群集中在30～40 歲之間，男性不良反應發生率高于女性，在出現不良反應的患者中34.8%合并用藥，28.3%在用藥前后3 d 內飲酒，而發生不良反應后治愈時間一般<7 d。種種結論均提示應用TAT 發生不良反應患者以30～40 歲男性較多見，臨床應警惕TAT 引起的過敏性休克等嚴重不良反應，減少預防性使用抗菌藥物及其他合并用藥，避免飲酒，加強用藥監測，確保用藥安全。

1.2 正確預防破傷風的對策

3 討論

（1）對完成全程免疫接種或加強免疫破傷風疫苗的患者：①若全程免疫或加強免疫未超過5年，此時體內具有較高抗體水平。任何傷口均不需要接種破傷風疫苗及使用TAT 被動免疫，

綜上所述，TAT 作為馬血清制品，即可為抗破傷風毒素的抗體，也是外源性完全抗原，有一定抗原效果。臨床可用于外傷、燒傷、動物咬傷等患者。該藥具有起效迅速、療效肯定、易操作等特點，但在治療過程中仍需要關注患者不良反應、溶媒、劑量、及藥物相互作用等問題。在臨床實踐中尤其需要注意以下幾點：注射前詢問過敏史、注射濃度與觀察時間、TAT注射原則、過敏反應的預防和救治。當遇到TAT 皮試陽性或強陽性者、過敏體質者應放棄使用TAT，減少毒副作用的產生。