抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙干預(yù)研究進(jìn)展

唐佑臣 楊通飛

廣西南寧市第五人民醫(yī)院精神科 530001

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，抑郁癥已經(jīng)成為全球影響人類健康問題最嚴(yán)重的疾病之一，其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)僅次于冠心病，位居全球疾病總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第二位。目前中國的抑郁癥患者人數(shù)約為9 000萬。抑郁癥的臨床表現(xiàn)包括情感癥狀、軀體癥狀及認(rèn)知癥狀等。患者的情感癥狀及軀體癥狀表現(xiàn)為心情郁悶，興趣愛好或享受感喪失，自責(zé)自罪，少語少動，伴發(fā)焦慮癥狀，睡眠障礙和食欲紊亂，甚至自殺行為等。患者的認(rèn)知癥狀表現(xiàn)為注意力不集中、思維遲緩、信息加工能力減退、執(zhí)行功能障礙等[1]。臨床醫(yī)師對患者的認(rèn)知癥狀重視不夠，甚至忽視患者認(rèn)知功能的康復(fù)治療。認(rèn)知功能障礙在整個(gè)病程中可能長期存在。研究發(fā)現(xiàn)，94%急性發(fā)作期的患者存在不同程度的認(rèn)知功能損害[1-2]。認(rèn)知功能受損導(dǎo)致患者的工作效率低下，甚至喪失工作能力，造成家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。認(rèn)知功能受損的患者其認(rèn)知體系扭曲，因依從性差而停藥致疾病反復(fù)發(fā)作，造成抑郁癥狀的殘留或難治性，或認(rèn)知功能損害加重，造成精神殘疾[2]，認(rèn)知功能受損與癡呆密切相關(guān)，是癡呆的高危因素[2-3]。

1 認(rèn)知功能損害的臨床表現(xiàn)

認(rèn)知功能損害是抑郁癥患者的核心癥狀之一，可出現(xiàn)于抑郁癥發(fā)病前期、抑郁癥急性發(fā)作期及抑郁癥緩解期。認(rèn)知功能損害主要包括抑郁性認(rèn)知、神經(jīng)認(rèn)知功能損害、社會認(rèn)知損害三方面的內(nèi)容[1,3]。

1.1 抑郁性認(rèn)知的表現(xiàn) 抑郁性認(rèn)知是指與抑郁癥狀本身密切相關(guān)的認(rèn)知癥狀，即負(fù)性認(rèn)知，表現(xiàn)為患者對既往、現(xiàn)狀和未來懷有負(fù)性的認(rèn)知，對既往的事后悔，對現(xiàn)狀失望(不滿)，對未來無望。抑郁癥患者對自己的過去、現(xiàn)在及未來的能力概括為一無是處，生活在懊悔中，看不到希望。在抑郁癥急性發(fā)作期，患者的抑郁性認(rèn)知比較常見，可貫穿于疾病全程，即使患者的情緒低落、興趣缺乏等情感癥狀完全或大部分已經(jīng)緩解的情況下，50%以上的患者仍然存在這種認(rèn)知功能障礙[4]。研究提示，部分患者抑郁性認(rèn)知的進(jìn)展與其情感癥狀的消長并不完全一致，抑郁性認(rèn)知可獨(dú)立于情感癥狀或軀體癥狀之外，這部分抑郁性認(rèn)知與患者的人格素質(zhì)特征、疾病發(fā)作次數(shù)、病程長短、焦慮共病等多種因素相關(guān)。部分患者的抑郁性認(rèn)知會隨著情感癥狀的緩解而減輕。大多數(shù)抑郁癥患者的認(rèn)知功能全面受損，即神經(jīng)認(rèn)知功能損害及社會認(rèn)知損害等并存。

1.2 神經(jīng)認(rèn)知功能損害的表現(xiàn) 抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)為思考能力下降、集中注意能力差、猶豫不決、難以做出決定等。神經(jīng)認(rèn)知功能損害是抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)之一[5]，主要臨床表現(xiàn)為執(zhí)行功能力、注意力、記憶力和信息加工速度4個(gè)方面功能受損。4個(gè)方面認(rèn)知功能障礙之間及抑郁癥狀之間是互為因果關(guān)系，彼此相互影響。抑郁癥的認(rèn)知功能損害的殘留與抑郁發(fā)病年齡早、總病程長、發(fā)作次數(shù)頻繁、抑郁癥狀的殘留、治療的臨床效果差、合并腦器質(zhì)性病灶等因素有關(guān)，患者認(rèn)知癥狀的殘留影響疾病的預(yù)后，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重，治療效果越差，預(yù)后越差。研究顯示，大約90%以上的抑郁癥患者存在注意力難以集中，60%以上的患者對信息加工速度減慢，約96%以上的患者出現(xiàn)明顯的記憶力功能障礙和持續(xù)的注意力受損[6]，老年抑郁癥患者的信息加工速度損害尤為突出，患者接受新鮮事物的能力下降。

1.2.1 執(zhí)行功能受損的表現(xiàn)。抑郁癥患者的執(zhí)行功能受損表現(xiàn)突出，與前額葉功能受損有關(guān)。主要表現(xiàn)為思維靈活性下降，思維刻板，思維轉(zhuǎn)換及思維反應(yīng)抑制能力受損，患者的決策能力下降，優(yōu)柔寡斷，無法下決心，其任務(wù)管理能力下降，不能按時(shí)完成任務(wù)，做事經(jīng)常拖延時(shí)間，工作效率低。患者的執(zhí)行功能受損尚可表現(xiàn)在行為動作方面，患者對外界的反應(yīng)速度遲緩，應(yīng)答時(shí)間延遲，有時(shí)進(jìn)食、行走、站立及講話等動作緩慢，服從指令動作明顯延遲，或者語言不流暢，講話變得結(jié)巴，上句說完后下句難以銜接，這些執(zhí)行功能受損，對患者的工作效率及生活質(zhì)量造成明顯的影響 。

1.2.2 注意功能受損的表現(xiàn)。患者的注意力難以集中，難以維持注意力，與他人談話時(shí)容易分心，做事心不在焉，工作時(shí)總是走神，工作容易出差錯(cuò)。患者自卑、心里孤單、人際關(guān)系緊張，注意力不集中而影響記憶力及判斷力。

1.2.3 記憶力受損的表現(xiàn)。患者主要表現(xiàn)為短期記憶受損，不記得剛交代過的事情，容易健忘，反復(fù)詢問，經(jīng)常記不住別人交代的事，計(jì)劃能力差。記憶力受損加重抑郁性認(rèn)知癥狀，患者不愿交往，孤僻離群。

1.2.4 信息加工速度受損的表現(xiàn)。抑郁癥患者大腦反應(yīng)減慢，嚴(yán)重時(shí)大腦像生銹一樣無法思考，理解能力及接受新鮮事物能力差，跟不上別人的思路，溝通能力下降，有時(shí)對別人的提問不能及時(shí)給予回應(yīng)。信息加工速度受損廣泛存在于抑郁癥患者中，與執(zhí)行功能和注意功能障礙并存。患者信息加工速度受損貫穿于全病程，這種損害在臨床緩解期有可能進(jìn)一步加重，這部分患者與癡呆密切相關(guān)。

1.3 社會認(rèn)知損害的表現(xiàn) 抑郁癥患者出現(xiàn)明顯的社會認(rèn)知功能損害,例如其對正性情緒的識別明顯減弱，而對負(fù)性情緒的識別明顯增強(qiáng)，這種廣泛的社會性認(rèn)知損害加重患者的抑郁情緒，影響患者的康復(fù)治療及治療依從性，也是導(dǎo)致患者經(jīng)常停藥致病情復(fù)發(fā)的主要因素，是產(chǎn)生自卑感和生活質(zhì)量下降的因素之一。社會認(rèn)知功能損害是患者自殺的主要因素之一。患者表現(xiàn)為過多地關(guān)注其生活中的負(fù)面事件，常有同病相憐的感想及孤獨(dú)感，其敏感多疑，伴發(fā)牽連觀念，對周圍人的談話過度敏感，并夸大自己的缺點(diǎn)及短處，夸大困難處境，容易自卑及傷感，對憂傷的表情、悲傷的故事情節(jié)容易產(chǎn)生共鳴或觸景生情而產(chǎn)生負(fù)性行為[6-7]。患者對社會上的正能量部分不容易察覺(反應(yīng)遲鈍)，對負(fù)性刺激反應(yīng)敏感，故出現(xiàn)情緒障礙和動機(jī)缺乏，導(dǎo)致病情加重，進(jìn)一步損害其認(rèn)知功能。患者的情緒癥狀與社會認(rèn)知癥狀相互影響，形成惡性循環(huán)。患者的社會認(rèn)知損害或?qū)ω?fù)面信息的過度關(guān)注可能會放大患者的抑郁心情，進(jìn)而加重焦慮癥狀或?qū)е虏∏椴▌樱欢钟舭Y狀的加重又會導(dǎo)致患者不良的認(rèn)知及消極行為的產(chǎn)生。

2 認(rèn)知功能的評估方法

認(rèn)知功能評估常采用認(rèn)知功能評定量表[8]，包括簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、成套神經(jīng)心理測驗(yàn)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)等。采用韋氏記憶力及韋氏智力測驗(yàn)等分別評定患者的記憶力及智力。威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)是目前公認(rèn)能較好反映認(rèn)知功能的測定方法之一，是抑郁癥患者認(rèn)知功能評定的工具之一。 WCST 對以往經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分類、概念形成、選擇性記憶和認(rèn)知過程轉(zhuǎn)移能力等方法評定其認(rèn)知功能等。一般每6～12個(gè)月評估1次，以觀察認(rèn)知功能的改善情況[8]。

3 認(rèn)知功能障礙的干預(yù)措施

認(rèn)知功能受損是抑郁癥造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的主要原因，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后、工作和生活。WHO將認(rèn)知功能康復(fù)作為抑郁癥的最終治療目標(biāo)。認(rèn)知功能障礙干預(yù)主要有抗抑郁藥物干預(yù)和非藥物認(rèn)知干預(yù)2類。

3.1 抗抑郁藥物治療 研究報(bào)道，抑郁癥是一種生物源性的精神疾病，藥物治療是抑郁癥的康復(fù)手段。抑郁癥患者存在神經(jīng)遞質(zhì)失衡，患者也存在著大腦結(jié)構(gòu)性改變的可能，起病時(shí)間越早、發(fā)作次數(shù)越頻繁，對大腦的損害越明顯，而大腦器質(zhì)性的損害、病情反復(fù)發(fā)作和抑郁嚴(yán)重程度等毫無疑問會帶來認(rèn)知方面的損害。抗抑郁劑是針對生物性因素的主要治療手段，藥物治療可改善患者的部分認(rèn)知功能障礙。抑郁癥的藥物治療分3個(gè)階段，即急性期、鞏固期和維持期。急性期治療時(shí)間為6～12周，鞏固期4～9個(gè)月，病程越長藥物維持期也就越長。約有1/3抑郁癥患者在治療1個(gè)月內(nèi)中斷治療而致病情復(fù)發(fā)，疾病每復(fù)發(fā)一次，治療的難度及認(rèn)知功能的損害會增多[9]，其病情慢性化可能性越大，抗抑郁藥物的維持治療可視為避免認(rèn)知功能受損或恢復(fù)認(rèn)知功能的主要治療手段之一。抗抑郁藥對患者認(rèn)知功能障礙的治療作用，研究結(jié)果不一。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥如五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)能明顯消除抑郁情緒，改善患者的延遲回憶功能及社會性認(rèn)知，但對執(zhí)行功能、認(rèn)知加工速度欠佳。另一項(xiàng)研究表明，5-羥色胺再攝取抑制劑、度洛西汀、單胺氧化酶抑制劑及噻奈普汀可改善患者的記憶力。現(xiàn)有研究認(rèn)為一些抗抑郁藥可能損害認(rèn)知功能，例如阿米替林、氯丙咪嗪等三環(huán)類抗抑郁劑的抗膽堿能作用損害學(xué)習(xí)記憶。研究發(fā)現(xiàn)，SSRIs的艾司西酞普蘭、舍曲林以及SNRIs的文拉法辛等為期8周的藥物治療，能顯著提高患者的執(zhí)行功能，改善患者的抑郁性認(rèn)知，但對患者的注意力、詞語記憶及認(rèn)知加工速度等方面的改善不大[10]。研究發(fā)現(xiàn)，輔助莫達(dá)非尼、美金剛、加蘭他敏、多奈哌齊等促智藥治療，可能助于改善患者的認(rèn)知功能。

3.2 非藥物認(rèn)知干預(yù) 即使抗抑郁治療抑郁癥狀緩解之后，認(rèn)知功能的恢復(fù)也需要漫長的過程。研究顯示，隨著抑郁癥狀的減少或消失，患者的認(rèn)知功能也得到一定程度的改善；但是尚有3/4的患者未能達(dá)到抑郁癥狀和功能(包括認(rèn)知功能)的雙重改善。《中國抑郁障礙防治指南》(第2版)指出，抑郁癥治療成功的關(guān)鍵是消除臨床癥狀，減少疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存質(zhì)量，恢復(fù)其社會功能，達(dá)到臨床治愈。所謂功能，即患者的工作、學(xué)習(xí)、社會交往、職業(yè)功能、社會功能等各項(xiàng)活動的能力，經(jīng)過治療后，患者的工作、生活及人際關(guān)系等回到正常的狀態(tài)。認(rèn)知癥狀的康復(fù)采用靶向性的藥物和非藥物綜合干預(yù)，以促進(jìn)患者認(rèn)知癥狀的全面改善，實(shí)現(xiàn)認(rèn)知功能、社會功能及生理功能的全面恢復(fù)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制為社會、心理和生理因素相互作用產(chǎn)生的結(jié)果。故認(rèn)知康復(fù)為綜合性的康復(fù)，包括心理治療、記憶力訓(xùn)練等。提高認(rèn)知功能的干預(yù)手段有計(jì)算機(jī)認(rèn)知訓(xùn)練[11]、重復(fù)刺激的經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、正念冥想治療、心理治療、瑜伽、綜合護(hù)理、模擬現(xiàn)實(shí)、運(yùn)動治療等非藥物治療[12-15]。

研究顯示，大多數(shù)抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙是可塑性的，即針對不同認(rèn)知領(lǐng)域的功能訓(xùn)練，可以提升患者認(rèn)知功能水平。計(jì)算機(jī)認(rèn)知訓(xùn)練的人機(jī)互動認(rèn)知行為治療，可以顯著改善患者注意力、工作記憶、詞匯學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能、邏輯推理等，改善患者的整體認(rèn)知功能。而rTMS是健腦刺激技術(shù)，用于改善抑郁癥認(rèn)知功能的療效明顯，rTMS通過改變其刺激頻率而分別達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的，明顯提高腦功能及高級認(rèn)知功能[16-17]。經(jīng)過rTMS治療可提高患者的視空間工作記憶，改善患者的詞匯流暢性測試成績[18]。輔助運(yùn)動治療、太極拳、瑜伽等多種活動訓(xùn)練項(xiàng)目，均可改善抑郁癥患者的負(fù)性情緒，提高其認(rèn)知功能[19-21]。運(yùn)動治療可以減少精神壓力，改善患者的睡眠，恢復(fù)軀體功能，促進(jìn)大腦分泌神經(jīng)遞質(zhì)的合成，提高思維敏捷性；運(yùn)動增加在海馬回的腦細(xì)胞數(shù)、增強(qiáng)腦功能，提高記憶力，改善神經(jīng)認(rèn)知功能；運(yùn)動提升腦部5-羥色胺的濃度，改善心情；運(yùn)動時(shí)消耗體能，塑造體型，提高自信心，改善抑郁性認(rèn)知。瑜伽運(yùn)動舒展軀干和調(diào)節(jié)呼吸，減少焦慮對心智的影響，保持心情平和狀態(tài)；瑜伽運(yùn)動提高人的意志力，充分發(fā)揮人體潛能，改善記憶力。

認(rèn)知行為治療(CBT)[8，10]是非常重要的認(rèn)知功能康復(fù)手段。CBT讓患者認(rèn)識到既往生命中的閃光之處，接受及認(rèn)可自己，過去的失敗只是成功中的某一次跌倒，在生命過程均有可能遇到挫折，失敗是成功之母，通過心理治療加以調(diào)整認(rèn)知體系，糾正不良行為。有研究顯示，CBT較支持性心理治療能顯著改善患者抑郁情緒，提高其認(rèn)知功能。CBT的效果不佳與高齡、低文化水平、合并腦器質(zhì)性改變的老年抑郁癥患者有關(guān)。虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)(Virtual reality,VR)在認(rèn)知康復(fù)中的得到廣泛運(yùn)用，VR可以復(fù)制日常生活場景,使得患者能夠通過模擬技術(shù)與真實(shí)的場景互動，達(dá)到交互性和沉浸感, VR能夠改善患者的認(rèn)知功能[22]。