幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

李 欣 霍麗娟

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)感染與結(jié)直腸腺瘤存在一定的相關(guān)性。劉治智等[1]探討了結(jié)直腸腺瘤的危險(xiǎn)因素，指出Hp感染是結(jié)直腸腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李文剛等[2]的研究顯示，Hp感染與結(jié)直腸腺瘤的大小有關(guān)，并且可以改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)。國(guó)外的一項(xiàng)大樣本病例對(duì)照研究結(jié)果也表明，Hp感染與結(jié)直腸腺瘤具有相關(guān)性[3]。但也有部分報(bào)道指出Hp感染與結(jié)直腸腺瘤無(wú)相關(guān)性[4-5]。本文就Hp感染引發(fā)結(jié)直腸腺瘤的可能致病機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 胃泌素

Hp感染引起胃泌素水平升高的可能機(jī)制是Hp感染導(dǎo)致胃體黏膜萎縮，使胃酸分泌減少，且Hp的尿素酶水解尿素，產(chǎn)生氨，氨可以中和胃酸，降低胃酸的含量，胃竇的胃泌素細(xì)胞通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)使胃泌素水平升高[6]。在胃泌素的眾多亞型中，胃泌素-17(G-17)占80%～90%，具有刺激黏膜細(xì)胞增殖、促進(jìn)黏膜細(xì)胞分泌胃酸的重要作用[7]。有研究指出，無(wú)論是結(jié)腸息肉組還是健康對(duì)照組，其中Hp陽(yáng)性者的血清G-17水平均高于Hp陰性者[8]。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果也得出相似結(jié)論，且該研究還對(duì)結(jié)腸息肉組進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)癌變風(fēng)險(xiǎn)較高的腺瘤性息肉組的血清G-17水平明顯高于炎性息肉組、增生性息肉組和混合性息肉組[9]。另有研究表明，腸黏膜細(xì)胞的生長(zhǎng)與G-17水平有關(guān)，且血清G-17水平升高則發(fā)生結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高[10-11]。胃泌素不僅能直接營(yíng)造出適宜的微環(huán)境促進(jìn)腸道息肉的發(fā)生，還可通過(guò)胃泌素受體介導(dǎo)的增殖信號(hào)間接促進(jìn)腸道息肉的形成[12]。目前普遍認(rèn)為，Hp感染所引起的胃泌素分泌增多與結(jié)直腸腺瘤有關(guān)，但有研究結(jié)論與此相悖。Selgrad等[13]的研究顯示，Hp感染與胃泌素水平并無(wú)關(guān)聯(lián)，Hp感染者與Hp未感染者中胃泌素水平升高的人數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且Hp陽(yáng)性者與Hp陰性者的胃泌素水平相近。但由于該研究采用血清學(xué)方法檢測(cè)Hp的感染情況，其Hp陽(yáng)性者包括經(jīng)Hp根除治療者，以及由于長(zhǎng)期Hp感染使胃黏膜病理組織學(xué)改變者，對(duì)于此類患者的胃泌素水平分析是不精準(zhǔn)的。因此，Hp感染導(dǎo)致胃泌素分泌增多可認(rèn)為是導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤的致病機(jī)制之一。

2 環(huán)氧合酶-2

研究表明，Hp陽(yáng)性者的環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)水平高于Hp陰性者，Hp通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和激酶的刺激作用來(lái)誘導(dǎo)COX-2表達(dá)，且Hp產(chǎn)生的可溶性因子也可促進(jìn)COX-2的表達(dá)[14]。Busiello等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp可通過(guò)產(chǎn)生γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)誘導(dǎo)COX-2表達(dá)上調(diào)。Tiwari等[16]應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)胃組織中COX-2 mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)COX-2 mRNA在Hp陽(yáng)性者胃組織中的表達(dá)水平高于Hp陰性者。以上研究均表明，Hp感染可引起COX-2表達(dá)水平升高。此外，COX-2高表達(dá)可誘發(fā)結(jié)直腸腺瘤。Li等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腺瘤患者糞便中COX-2 mRNA陽(yáng)性率高于健康對(duì)照者。由此推測(cè)，COX-2抑制劑是預(yù)防結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的保護(hù)因素，可以降低結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Kim等[18]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出，COX-2抑制劑可抑制結(jié)直腸腺瘤的生長(zhǎng)。Veettil等[19]的薈萃分析也證實(shí)，每日服用低劑量(80～160 mg)阿司匹林，持續(xù)2～4年，可以降低有結(jié)直腸腺瘤或結(jié)直腸癌病史的患者再次發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，并且長(zhǎng)期服用(超過(guò)10年)阿司匹林者效果更加顯著。然而，Benamouzig等[20]的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性服用低劑量(每日160 mg)阿司匹林僅能在第1年降低結(jié)直腸腺瘤再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而在第4年試驗(yàn)組與安慰劑組之間的差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，該研究存在一定不足，如隨訪人數(shù)僅272例，且安慰劑組中的部分受訪者沒(méi)有規(guī)律性服用安慰劑，因此該研究結(jié)論有一定局限性。綜上所述，Hp感染可引起COX-2表達(dá)水平升高，而COX-2高表達(dá)會(huì)升高結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，Hp感染導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤的可能機(jī)制之一是通過(guò)升高COX-2的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)的。

3 Hp毒力因子

Hp毒力因子主要包括細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)、細(xì)胞空泡毒素基因(VacA)和細(xì)胞毒素相關(guān)基因毒力島(cagPAI)。目前關(guān)于Hp毒力因子與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性研究?jī)H限于CagA，可能是由于該毒力因子分布較廣泛、毒力較強(qiáng)。CagA存在于Hp高毒力菌株中，其表達(dá)產(chǎn)物CagA蛋白是Hp產(chǎn)生致病作用的重要毒力因子，CagA蛋白所釋放的促炎因子可能會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸上皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致CagA+Hp感染人群發(fā)生結(jié)直腸腺瘤[7]。Brim等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，結(jié)直腸息肉組血清中抗CagA抗體的陽(yáng)性率較高。劉治智等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸腺瘤合并Hp感染者中，與CagA-組相比，CagA+組血清胃泌素水平升高，且兩組的胃泌素水平均高于結(jié)直腸腺瘤非Hp感染者。由此推測(cè)，CagA可能通過(guò)促進(jìn)胃泌素分泌，間接引發(fā)結(jié)直腸腺瘤。另有研究指出，CagA可在基因?qū)用嬲{(diào)控胃泌素的表達(dá)[22-23]。因此，Hp毒力因子CagA可以介導(dǎo)結(jié)直腸腺瘤的形成，其他毒力因子與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性仍有待今后進(jìn)一步研究。

4 胃或結(jié)直腸炎性反應(yīng)

研究表明，Hp感染相關(guān)慢性胃炎與結(jié)直腸腺瘤有關(guān)，其中Hp感染相關(guān)慢性萎縮性胃炎的進(jìn)展可顯著升高近端結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。一項(xiàng)有關(guān)胃黏膜組織病理切片的分析指出，Hp感染會(huì)增高炎性反應(yīng)活動(dòng)度[25]。Chen等[26]的回顧性橫斷面研究結(jié)果顯示，Hp感染合并萎縮性胃炎可升高結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Hp既可以定植于胃黏膜，也可以存在于結(jié)直腸腺瘤中，且位于結(jié)直腸腺瘤中的Hp呈“顆粒狀”，是Hp的一種特殊的球形狀態(tài)[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，定植于胃黏膜的Hp可升高結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。定植于結(jié)直腸的Hp可使炎性因子趨化，促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生[29]。Hp可分泌多種毒力因子，這些毒力因子能夠作用于黏膜，維持Hp的持續(xù)感染，從而導(dǎo)致組織損傷及慢性炎性反應(yīng)[30]。由此推測(cè)，Hp可通過(guò)參與胃或腸道黏膜的炎性反應(yīng)，促進(jìn)腸道息肉生成。

5 腸道菌群

研究表明，與Hp陽(yáng)性組相比，Hp陰性組的乳桿菌、腸球菌、雙歧桿菌的PCR條帶亮度更高；Hp陰性組中大腸桿菌O157的PCR條帶未見(jiàn)亮度，而Hp陽(yáng)性組有亮度條帶，這表明Hp感染可改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)[31]。Kienesberger等[32]分別對(duì)感染Hp和未感染Hp的小鼠進(jìn)行糞便微生物種群分析，發(fā)現(xiàn)隨Hp感染時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組間腸道菌群的差異越顯著。Yang等[33]將154例兒童患者分為Hp陽(yáng)性胃炎組、Hp陰性胃炎組和健康對(duì)照組，分析各組糞便菌群的組成，結(jié)果指出感染Hp會(huì)加重腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)可能在結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生中起重要作用。李文潔等[34]的研究指出，Hp感染不僅會(huì)影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)，且與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生相關(guān)。Dash等[35]的研究也發(fā)現(xiàn)成人的Hp感染會(huì)引起腸道菌群改變，從而破壞腸道黏膜屏障。多項(xiàng)研究指出腸道菌群結(jié)構(gòu)改變與結(jié)直腸腺瘤存在相關(guān)性[36-37]。Hp感染破壞腸道菌群平衡的機(jī)制可能是長(zhǎng)期Hp感染導(dǎo)致胃酸分泌減少，且產(chǎn)生的尿素酶會(huì)分解尿素產(chǎn)生氨，使腸道pH值升高，從而破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，引起腸道菌群失調(diào)，使某些致病菌侵入結(jié)腸黏膜細(xì)胞并引發(fā)炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)腸息肉發(fā)生[38]。由此可見(jiàn)，Hp感染會(huì)改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，從而誘導(dǎo)結(jié)直腸腺瘤的形成。

6 總結(jié)和展望

近年來(lái)，Hp感染所引起的胃外疾病受到了眾多學(xué)者的關(guān)注，其中Hp感染與結(jié)直腸腺瘤的關(guān)系已有較多報(bào)道。目前研究認(rèn)為，Hp感染所致結(jié)直腸腺瘤的致病機(jī)制主要包括Hp感染導(dǎo)致胃泌素分泌增多、Hp感染引起COX-2水平升高、Hp毒力因子的作用、Hp感染導(dǎo)致胃或結(jié)直腸炎性反應(yīng)和Hp感染導(dǎo)致腸道菌群的改變。但另有部分研究受樣本量的大小、Hp感染的檢測(cè)方法、內(nèi)鏡操作醫(yī)師的熟練程度及病理科醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)等的影響，得出了不同的結(jié)論。因此，今后的研究需要擴(kuò)大樣本量、精準(zhǔn)反映Hp感染情況、選擇有豐富經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡操作者和病理醫(yī)師協(xié)助，進(jìn)一步探究Hp感染與結(jié)直腸腺瘤的關(guān)系，并同時(shí)開(kāi)展基礎(chǔ)研究深入分析Hp感染導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病機(jī)制。