肌少癥的危險因素及其與非酒精性脂肪性肝病關系的研究進展

魏 蔚 王 龍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為病理特征的臨床綜合征，包括單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化。NAFLD患者常伴發肌少癥[1]。國際肌少癥工作組(IWGS)將肌少癥定義為“與年齡相關的骨骼肌質量和功能的喪失，并顯著增加了體能下降和殘疾的風險”[2]。研究表明，NAFLD和肌少癥的發病存在一些相同的病理生理機制，包括肥胖、胰島素抵抗(IR)、維生素D缺乏、衰老、缺乏體力活動、慢性炎性反應及一些特定的細胞因子等[3]。本文就肌少癥的危險因素及其與NAFLD的關系作一綜述。

1 目前研究中肌少癥的常用診斷方法

歐洲老年人肌少癥工作組(EWGSOP)建議同時使用低肌肉質量和低肌肉功能來診斷肌少癥[4]。然而，目前大多數研究僅采用肌肉質量的客觀測量來診斷肌少癥，生物電阻抗分析(BIA)、雙能X線吸收法骨密度測定(DXA)及CT和MRI骨骼肌橫斷面成像均為測量肌肉質量的常用方法。肌少癥患者的肌肉功能測定內容主要包括手握力和6 min步行測試(6MWT)，其中手握力是下臂或下肢肌肉力量的替代指標，可預測臨床結局，而6MWT則用來客觀診斷肌少癥，是監測干預變化的有效工具。

目前研究主要調查了亞洲人群，結果顯示肌少癥與NAFLD之間呈正相關。其他種族人群的研究較少，目前僅有Issa等[5]和Petta等[6]的研究顯示高加索人種中肌少癥與NAFLD之間存在關聯。

2 肥胖在NAFLD和肌少癥發病中的作用

中國成人肥胖是指體質量指數(BMI)>28 kg/m2，其常見并發癥包括NAFLD和肌少癥。當機體患有肥胖癥時，脂肪組織中的非酯化脂肪酸釋放增加，導致脂肪異位沉積在肝臟和骨骼肌[7]；機體還會產生炎性反應狀態和IR，其分泌的脂肪因子和細胞因子會誘導骨骼肌質量和功能降低，并使肝臟成為脂肪細胞的靶器官，從而導致NAFLD和肌少癥的發生。此外，肌少癥會導致骨骼肌肌肉因子的分泌紊亂，從而影響肝臟中脂肪組織的質量和脂肪沉積，這也可促發NAFLD和肌少癥。

近年來研究發現，肌少癥會導致肌少性肥胖(SO)，SO約占肥胖患者的10%[8]。SO是指脂肪組織增加伴有超重(BMI>25 kg/m2)的個體同時存在肌少癥[9]。有研究將軀干脂肪質量/四肢骨骼肌質量(TrFM/ASM)比值作為SO的診斷指標，該研究還顯示脂肪肝指數(FLI)與TrFM/ASM比值之間呈正相關[10]。由此可見，肥胖是NAFLD和肌少癥發病的共同危險因素，肌少癥和SO患者易罹患NAFLD。

SO的發病機制是多因素的，衰老、久坐不動的生活方式、不健康的飲食習慣、IR、炎性反應與氧化應激之間的相互作用，會導致肌肉質量的降低及脂肪含量的升高。肌肉因子和脂肪因子在SO的發病機制中也起著重要作用。影響代謝、體力和生活質量的許多疾病可能歸因于SO，但目前研究尚未確定肌少癥和肥胖是否對這些疾病起協同作用[11]。

3 IR在NAFLD和肌少癥發病中的作用

IR是指機體代償性地分泌過多胰島素以維持正常的糖耐量，提示機體的胰島素攝取和利用葡萄糖的能力減弱。肝臟和骨骼肌是胰島素的靶器官，在葡萄糖代謝中起重要作用。近年來研究表明，IR導致的葡萄糖代謝紊亂，可能是NAFLD和肌少癥發展的關鍵因素[7]。

IR在肝臟脂肪變性的發病機制中起著重要作用。正常機體中，胰島素通過促進脂肪分解來抑制其積累，從而導致進入肝臟的非酯化脂肪酸減少。當IR存在時，會導致代償性高胰島素血癥，誘導甾醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)的水平上調，抑制肝臟的β氧化，并導致肝細胞對糖異生的抑制受損，游離脂肪酸的攝取和脂肪生成增加，最終導致肝臟中游離脂肪酸和三酰甘油的沉積[12]。此外，IR可能還通過增加游離脂肪酸的釋放來增加肝臟脂肪的沉積，從而促發NAFLD。

另有研究表明，IR也參與了肌少癥的發展。正常機體中，胰島素主要通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)或核糖體蛋白S6激酶β1(RPS6Kβ1)的激活及對信使RNA(mRNA)翻譯的刺激作用來增加肌肉質量，減少骨骼肌蛋白分解[13]。而肌細胞發生IR時，糖異生過程被促進，使得蛋白質合成減少、分解增加，從而導致肌肉質量減少[14]；且IR存在時，mTOR途徑保持無活性，不能抑制自噬或溶酶體對蛋白質和細胞器的降解。上述過程均可加速機體的肌肉損失，導致肌少癥。由此可見，IR是NAFLD和肌少癥發病的共同危險因素。

4 維生素D缺乏在NAFLD和肌少癥發病中的作用

維生素D缺乏在NAFLD的發病中起著重要作用，血清25-羥基維生素D[25(OH)D]是評價機體內維生素D水平的主要指標。25(OH)D可以下調SREBP-1c mRNA及其靶基因乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表達，從而抑制脂肪合成；25(OH)D還可以上調過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)及其靶基因肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1，從而參與肝臟脂肪分解[15]。此外，動物研究表明，25(OH)D在調節氧化應激、促炎細胞因子的產生和肝纖維化的發生中也起著重要作用，其缺乏可能通過炎性反應介導的途徑誘導NAFLD的發病[16]。

此外，25(OH)D還可通過維生素D受體(VDR)調節細胞內信號轉導，研究顯示肝細胞的VDR表達與NAFLD活性評分呈負相關，且與NASH的診斷密切相關[17]。因此，糾正25(OH)D缺乏可能是延緩單純性非酒精性脂肪肝進展為NASH的潛在靶點[16]。

近年來25(OH)D在骨骼肌中的作用越來越受到關注。有研究顯示，低水平的25(OH)D與肌少癥的發病風險增加有關，25(OH)D缺乏會造成肌肉成分和直徑的組織學改變[18]。此外，Scott等[19]的研究結果顯示，25(OH)D可能對維持肌肉功能和增加骨骼肌質量很重要。

VDR也存在于骨骼肌中，參與調節與細胞增殖分化相關的基因表達，補充25(OH)D可上調骨骼肌中VDR的表達，改善部分患者的肌肉強度和功能，從而抑制肌少癥的進展[20]。一項老年病學研究表明，韓國老年男性體內25(OH)D水平較低，可升高內臟脂肪含量，并可降低肌肉質量[21]。由此可見，缺乏25(OH)D可促進NAFLD和肌少癥的發展。

5 衰老在NAFLD和肌少癥發病中的作用

肌少癥是一種年齡相關性疾病，衰老會發生去神經支配導致的肌纖維喪失、肌肉質量降低，以及脂質在肌肉中沉積，使得肌少癥的患病率升高[22]。此外，伴隨著衰老，會出現胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)水平下降，IGF-Ⅰ主要由機體的生長激素(GH)/IGF-Ⅰ通路分泌，其參與了骨骼肌的蛋白質代謝及骨骼生長和重塑。研究顯示，GH/IGF-Ⅰ通路活性下降，是導致肌少癥發展的重要因素[23]。

研究顯示NAFLD患者體內的IGF-Ⅰ水平較低，提示GH/IGF-Ⅰ通路活性下降會促使NAFLD的發生和進展[24]。此外，衰老也可直接促使NAFLD的發生，其他因衰老而引發的因素包括白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高、膽固醇轉換增加、低密度脂蛋白周轉減少和β氧化減少，這都會導致肝內脂質沉積的易感度升高，從而加速NAFLD的發展[25]。

6 缺乏體力活動在NAFLD和肌少癥發病中的作用

缺乏體力活動是肌少癥的危險因素，會引起肌肉分解代謝增強和肌肉組織減少[26]，導致機體功能衰退和殘疾，使其更易缺乏體力活動，從而形成惡性循環[4]。當機體缺乏體力活動時，會導致腹部脂肪沉積增加，促發全身性炎性反應和IR，進一步減少機體脂質和葡萄糖的氧化；缺乏體力活動還會導致肝表型的線粒體含量和功能下降，使得三酰甘油輸出減少和脂肪酸合成增加，這些因素導致了肝臟的脂質累積，共同參與了NAFLD的發病[27]。

7 慢性炎性反應在NAFLD和肌少癥發病中的作用

慢性炎性反應可能是促進NAFLD進展的重要因素。在NAFLD患者體內，一些衡量炎性反應狀態的細胞因子和生物學指標如TNF-α、轉化生長因子-β(TGF-β)和C反應蛋白(CRP)通常保持較高水平，這說明NAFLD患者體內存在慢性炎性反應狀態[14]。研究顯示肌少癥患者體內的炎性細胞因子和炎性指標的水平也較高[28]，這支持了慢性炎性反應與肌少癥之間存在關聯的結論[29]。這些炎性因子可參與細胞凋亡的激活，導致肌絲蛋白合成減少，并促進橫紋肌細胞溶解，從而導致肌肉質量降低和肌少癥。因此，慢性炎性反應可能同時促進了NAFLD和肌少癥的發展。

8 一些特定的細胞因子在NAFLD和肌少癥發病中的作用

8.1 肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素(MSTN)是TGF-β超家族成員，由肌細胞產生和釋放，是骨骼肌生長的負調節因子，可抑制骨骼肌蛋白質合成并促使骨骼肌蛋白水解[30]。研究發現，MSTN受體存在于肝星狀細胞(HSC)中，MSTN水平升高可激活HSC并促進NAFLD的纖維化進展；MSTN還可通過降低脂聯素水平來抑制胰島素信號轉導和脂肪氧化，從而提高肝臟脂肪含量[31]。動物實驗證實，阻斷MSTN可提高肌肉質量，對NAFLD的發生具有保護作用，并可改善胰島素敏感度[32]。NAFLD是否通過激活骨骼肌中的MSTN導致肌少癥，或肌少癥是否通過刺激HSC來促進NAFLD的發展，仍需進一步研究。

8.2 鳶尾素

鳶尾素是一種運動誘導性有益肌肉因子，其血漿水平隨運動而升高，鳶尾素可誘導白色脂肪組織褐變，可顯著增加機體的能量消耗，從而降低體質量，改善肥胖和IR狀態[33]。鳶尾素可通過下游信號轉導來調節PPARα，進而調節肝臟的脂肪酸β氧化和脂質代謝；其還可通過上調成纖維細胞生長因子21基因，從而改善肝臟脂肪變性和胰島素敏感度；循環鳶尾素水平與肥胖人群肝內的三酰甘油含量及脂肪變性程度呈負相關，且獨立于其他代謝因素[34]。因此，當機體患有肌少癥時，肌肉分泌鳶尾素減少，可促使NAFLD的發生。

8.3 瘦素

骨骼肌細胞分泌的瘦素有助于成肌細胞的增殖和分化，循環中瘦素也可能對骨骼肌具有重要的合成代謝作用，瘦素可提高肌肉質量并降低MSTN的表達。此外，骨骼肌來源的瘦素對肝臟有潛在的保護作用。因此，骨骼肌質量下降會導致自分泌的減少，導致其對肝臟潛在的保護作用減弱[35]，這可能是肌少癥與NAFLD之間的直接聯系。

9 小結

NAFLD與肌少癥之間存在關聯，上述病理生理機制共同參與了這兩種疾病的發生和進展。這兩種疾病相互交織，其中一種疾病的存在都可增加另一種疾病的發病風險。盡管NAFLD和肌少癥的相關研究越來越多，但仍有問題尚待解決：(1)目前研究局限于亞洲人群，需對其他種族人群進行研究；(2)目前尚未明確NAFLD是肌少癥的因還是果，需要更多的研究來揭示；(3)NAFLD和肌少癥的治療措施尚不完善，需及早對患者進行診斷和治療，并制定針對這兩種疾病的臨床指南。