煙霧吸入性急性肺損傷藥物治療的研究進(jìn)展

縱加強(qiáng) 韓志海

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州510515;2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京100048

煙霧吸入性急性肺損傷 (smoke inhalation-induced acute lung injury,SI-ALI)是指氣道吸入過(guò)熱的氣體、蒸汽、熱液體或不完全燃燒的有害產(chǎn)物引起的氣道和肺部的損傷,其早期并發(fā)癥包括肺部感染和氣道阻塞,后期并發(fā)癥包括敗血癥、氣道狹窄、閉塞性細(xì)支氣管炎和ARDS。

煙霧吸入可使火災(zāi)中傷員死亡率成倍增加[1]。2016年Knowlin等[2]研究顯示:盡管火災(zāi)中吸入性損傷患者占所有傷員的7% (562/7 640),但其死亡率高達(dá)23%。其中,年齡 (≥60歲)、燒傷體表面積 (≥40%)及吸入性損傷是燒傷患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,煙霧吸入性損傷被認(rèn)為是最強(qiáng)的病死率預(yù)測(cè)因子。當(dāng)然也有不同的聲音,最新的一項(xiàng)回顧性分析指出如果根據(jù)疾病嚴(yán)重程度調(diào)整,火災(zāi)中吸入性損傷與住院死亡率之間的關(guān)聯(lián)并不像之前顯著[3],原因可能是對(duì)吸入性損傷的認(rèn)識(shí)及研究缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),臨床實(shí)踐差異很大。

SI-ALI機(jī)制復(fù)雜,涉及直接損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凝血抗凝失衡、氣道高反應(yīng)、肺表面活性物質(zhì)減少等,急救藥物也多針對(duì)上述病理生理學(xué)變化,如采用單獨(dú)或聯(lián)合吸入β2 受體激動(dòng)劑或毒蕈堿拮抗劑、N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)、肝素等改善肺功能等,但更多潛在的有效藥物正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

1 抗炎藥物在SI-ALI救治中的應(yīng)用

確鑿證據(jù)表明,SI-ALI很多是由涉及多種介質(zhì)的炎癥反應(yīng)引起的,其中中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞在煙霧吸入性肺損傷中發(fā)揮重要作用,腫瘤壞死因子α、IL-1b、IL-6、IL-8 和IL-18 在其中可能起到重要作用。Dunn 等[4]經(jīng)實(shí)驗(yàn)后還提出用抗體中和趨化因子CXCL1可減少中性粒細(xì)胞的早期募集,可改善肺組織的病理學(xué)特征和提高細(xì)菌的清除率。因此,抑制炎癥介質(zhì)的釋放及放大是救治SI-ALI的重要途徑。

目前糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids,GCs)是臨床應(yīng)用最有效,也是使用最廣泛的抗炎藥,在基因?qū)用嫔峡梢种贫喾N促炎性介質(zhì),增加抗炎性介質(zhì)的表達(dá),SI-ALI的救治也如此。Song等[5]的研究證明了中等劑量 (4 mg/kg)的甲基強(qiáng)的松龍可顯著降低SI-ALI大鼠促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞在肺部的浸潤(rùn)及急性期的死亡率。Mikolka等[6]隨后也得出相似的結(jié)論。吸入藥物抑制炎癥也是救治SI-ALI的重要方法,有學(xué)者指出H2S可通過(guò)抑制促炎癥介質(zhì)IL-1b、增加抗炎介質(zhì)IL-10發(fā)揮有效的抗炎作用[7]。

最新的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究 (NCT01731795)的結(jié)果表明病程初期應(yīng)用地塞米松可降低中重度ARDS患者的機(jī)械通氣時(shí)間并降低總死亡率,其中由多器官功能障礙綜合征導(dǎo)致的死亡率較對(duì)照組下降了近50%[8]。目前對(duì)GCs的使用仍有爭(zhēng)議,原因不僅包括其可能引發(fā)的二次感染等不良反應(yīng),還有GCs無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范,相關(guān)的研究設(shè)計(jì)和GCs的劑量、種類、劑型和治療的時(shí)機(jī)也各不相同。未來(lái)我們需要進(jìn)行更多基于煙霧吸入相關(guān)的研究,減少實(shí)驗(yàn)的異質(zhì)性,使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加具有參考性。

2 抗肺纖維化藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

肺纖維化是很多慢性疾病共同的結(jié)局,也是患者發(fā)病和死亡的主要原因之一,SI-ALI的長(zhǎng)期結(jié)局也包括肺纖維化,涉及成纖維細(xì)胞的過(guò)度激活及纖維化和抗纖維化的失衡。

Song等[5]在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明了甲基強(qiáng)的松龍可以顯著降低肺部促纖維化趨化因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的水平,并減輕SI-ALI晚期的膠原和纖維蛋白的沉積。近些年研究還發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑也可通過(guò)上調(diào)血紅素加氧酶1活性,并通過(guò)二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶途徑發(fā)揮抗增殖和抗纖維化特性。Nelson等[9]最新的研究中,低劑量 (30 mg/kg)的埃索美拉唑就可以顯著抑制SI-ALI小鼠肺部的纖維化,體循環(huán)中纖維化蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶7水平顯著降低。這些基礎(chǔ)研究都為SI-ALI后期出現(xiàn)的肺間質(zhì)纖維化治療提供了理論依據(jù)。

目前部分特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究,如潑尼松/硫唑嘌呤聯(lián)合治療[10]、PANTHER-IPF (潑尼松/硫唑嘌呤/NAC 三者聯(lián)合)[11]和單獨(dú)使用NAC[12]未獲得陽(yáng)性結(jié)果。不過(guò)近期有學(xué)者指出霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil,MMF)可使IPF患者每年FVC 下降減少,提高FVC 的穩(wěn)定性和改善總生存率,原因可能是由于MMF 強(qiáng)大的免疫抑制及其抗增殖、抗纖維化作用[13]；另外尼達(dá)尼布已被證實(shí)在Ⅱ期(TOMORROW)和Ⅲ期 (INPULSIS-1 和INPULSIS-2)臨床試驗(yàn)中幾乎都可使FVC 下降速度減少50%以上[14-15]；關(guān)于吡非尼酮的ASCEND 和CAPACITY 的試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)也表明該藥可降低全因和IPF相關(guān)的死亡率[16]。目前尼達(dá)尼布和吡非尼酮已獲批準(zhǔn)用于IPF的治療,臨床效果總體良好,雖然煙霧吸入引起肺纖維化的機(jī)制與IPF 有著顯著的差異,但都涉及成纖維細(xì)胞和纖維化因子,MMF、吡非尼酮和尼達(dá)尼布等是否對(duì)SI-ALI引起的肺纖維化同樣有效還有待試驗(yàn)驗(yàn)證。

3 溶解阻塞性氣道鑄件藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

阻塞性氣道鑄件是SI-ALI近年來(lái)研究的一個(gè)熱點(diǎn),它是由脫落的氣道上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、黏液和富含蛋白質(zhì)的血漿等滲出物組成。煙霧吸入后纖毛的功能受損,無(wú)法及時(shí)有效清除有毒有害顆粒,氣道的功能及結(jié)構(gòu)完整性受損,使氣道及肺組織易受感染,富含蛋白質(zhì)的血漿和炎性細(xì)胞滲出,抗凝與促凝失衡,血漿中的凝血因子促進(jìn)氣道中纖維蛋白的形成,固化鑄件底物并使其難以被機(jī)體去除,從而廣泛阻塞氣道,導(dǎo)致阻塞性肺不張、肺通氣過(guò)度甚至過(guò)度膨脹、機(jī)械通氣時(shí)增加呼吸道壓力、通氣血流比失調(diào),甚至呼吸衰竭。

肝素和NAC 是最常用的抗凝藥和黏液溶解劑,靜脈注射和霧化肝素均可減少氣道纖維蛋白的形成,NAC 可破壞分泌物中的二硫鍵,產(chǎn)生有效的黏液溶解作用,二者經(jīng)常配合霧化使用,另外肝素與抗凝血酶Ⅲ配合使用也可發(fā)揮有效的抗凝作用[17]。北美三大燒傷救治中心之一的Shriners兒童醫(yī)院對(duì)0～18 歲患者的常規(guī)治療方案中就包括了霧化20% NAC 3 ml及交替霧化5 000～10 000 U 肝素。還有研究證實(shí)霧化肝素還可以改善吸入性損傷患者的肺功能并降低死亡率[18],但要注意頻繁的霧化可能增加肺炎的風(fēng)險(xiǎn),NAC還有可能誘發(fā)支氣管收縮,必要時(shí)配合支氣管擴(kuò)張劑使用降低不良反應(yīng)。

4 減輕氣道充血水腫藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

許多減輕氣道充血水腫的藥物也可抑制炎癥、減少滲出、降低血管通透性。因此減輕氣道水腫也是救治SI-ALI的一個(gè)重要方法。

Lange等[19]的研究發(fā)現(xiàn),綿羊吸入煙霧后3 h支氣管動(dòng)脈及遠(yuǎn)端氣道血流量大大增加,其中右主支氣管增加了20倍,這與心輸出量增加和代謝亢進(jìn)有關(guān)。煙霧吸入損傷時(shí)氣道血流量的增加與炎性介質(zhì)介導(dǎo)的血管通透性的增加共同導(dǎo)致氣道充血、炎癥細(xì)胞及富含蛋白質(zhì)的血漿和更多的炎性介質(zhì)滲出,進(jìn)而導(dǎo)致氣道腔狹窄、氣流受限、纖維蛋白凝塊和鑄型形成。Morita等[20]在燒傷和煙氣吸入損傷后綿羊的動(dòng)物模型中結(jié)扎支氣管動(dòng)脈,發(fā)現(xiàn)氣道滲出物減少,并改善了肺功能。

吸入H2S除了具有抗炎和抗氧化作用,也能減少氣道滲出和水腫。腎上腺素局部使用理論上也可以減少滲出、改善氣道的充血水腫、介導(dǎo)支氣管擴(kuò)張并改善通氣功能。

Lange等[19]研究結(jié)果證實(shí)霧化腎上腺素也可減少嚴(yán)重SI-ALI綿羊的氣道血流量,緩解氣道水腫,并減輕其肺功能障礙。Foncerrada等[21]在納入隊(duì)列的SI-ALI兒童中,對(duì)試驗(yàn)組進(jìn)行2.25%腎上腺素3 ml霧化治療,結(jié)果在呼吸機(jī)使用時(shí)間、心肺功能等方面與對(duì)照組都無(wú)顯著差異,對(duì)SIALI兒童沒有任何不良影響。未來(lái)需要更多的試驗(yàn)來(lái)探索腎上腺素的最佳劑量及進(jìn)一步驗(yàn)證在成人患者中的有效性。

5 解痙藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

氣道高反應(yīng)是煙霧吸入后常見表現(xiàn),毒性煙霧是具有支氣管收縮作用的強(qiáng)力呼吸道刺激物,可能會(huì)在火災(zāi)現(xiàn)場(chǎng)造成嚴(yán)重的支氣管痙攣發(fā)作、氣道阻塞、呼吸困難,甚至肺功能急劇下降。目前已知?dú)獾罁p傷后黏膜下層產(chǎn)生的神經(jīng)激肽可能是支氣管收縮的潛在原因。

Hsu等[22]發(fā)現(xiàn)用磷酰胺抑制神經(jīng)激肽的降解可使氣道反應(yīng)增加,Cao等[23]發(fā)現(xiàn)激肽釋放酶的合成增加也伴隨著緩激肽和氣道高反應(yīng)的增加,因此抑制神經(jīng)激肽可能有助于改善氣道反應(yīng)性。近期有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)一種單萜類化合物桉樹油也可以降低大鼠的氣道高反應(yīng)[24]。實(shí)際臨床治療中以改善癥狀、增加氣道上皮的修復(fù)為主,如吸入長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑沙美特羅、福莫特羅,長(zhǎng)效膽堿受體拮抗劑噻托溴胺等,但目前缺少相關(guān)的臨床試驗(yàn),無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

6 抑制免疫反應(yīng)藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期吸煙后細(xì)胞免疫會(huì)受到抑制,Knowlin等[25]也發(fā)現(xiàn)在燒傷合并煙霧吸入性損傷的患者中,吸煙者的死亡率比不吸煙者降低了50%。長(zhǎng)期吸煙者肺部病理表現(xiàn)類似慢性吸入性損傷,呈現(xiàn)慢性輕度炎癥反應(yīng)。免疫細(xì)胞 (如單核/巨噬細(xì)胞)通過(guò)Toll樣受體4 識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)(如煙霧)激活免疫反應(yīng)[26],而長(zhǎng)期吸煙會(huì)下調(diào)這種免疫反應(yīng),機(jī)體逐漸形成免疫耐受。因此,不吸煙者首次接觸大量煙霧后較長(zhǎng)期吸煙者表現(xiàn)強(qiáng)烈,死亡率高,這從側(cè)面反映出煙霧吸入中免疫反應(yīng)帶來(lái)的傷害。但由此可以設(shè)想抑制免疫反應(yīng)或許是治療的另一種思路,但這項(xiàng)研究并沒有就吸入性損傷程度及吸入煙霧的異質(zhì)性進(jìn)行分層,對(duì)結(jié)果可能有影響,未來(lái)需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)及揭示適應(yīng)性免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。

7 抗氧化藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

煙霧中含有大量氧自由基,吸入后可直接損傷肺組織,隨后被激活的中性粒細(xì)胞也可釋放大量氧化劑進(jìn)一步損傷細(xì)胞及組織。

很多藥物在實(shí)驗(yàn)中顯示出抗氧化特征,如維生素E、維生素C,另外H2S 在生物體中作為一種重要的信號(hào)分子,不僅可以擴(kuò)張血管、抑制炎癥反應(yīng),也具有抗氧化的作用,已有研究表明H2S可以減輕油酸誘導(dǎo)的肺損傷[27]。Han等[28]發(fā)現(xiàn),吸入80 ppm 的H2S 6 h 可以顯著改善SI-ALI,降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)、NO 水平和核轉(zhuǎn)錄因子κB p65的活性。也有學(xué)者觀察到H2S可以逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)羰基的形成,減少SI-ALI肺組織蛋白質(zhì)的氧化[7]。目前H2S在肺纖維化中的基礎(chǔ)研究較少,缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)。其安全性及在肺纖維化中的適用性需要進(jìn)一步研究。

8 解毒藥物在SI-ALI中的應(yīng)用

火災(zāi)中礦物纖維燃燒會(huì)產(chǎn)生一氧化碳、氯化氫、苯、丙烯素、氰化氫、二氧化硫和二氧化氮等,尤其是可燃物為塑料時(shí),會(huì)產(chǎn)生大量的氰化物 (cyanide,CN)等有毒氣體。因此,有學(xué)者建議用羥考巴林 (維生素B12的前體)、硫代硫酸鈉治療CN 中毒[29],也有研究不建議常規(guī)治療。

目前已知羥鈷胺素 (hydroxocobalamin,HCO)對(duì)CN中毒患者具有解毒作用,一項(xiàng)回顧性分析比較了2008-2014年間138 例HCO 治療疑似煙霧吸入患者與2002-2008年間未接受HCO 治療的135 例患者,結(jié)果在脫機(jī)、減少肺炎的發(fā)生、ICU 住院時(shí)間上HCO 治療組都有顯著優(yōu)勢(shì),且經(jīng)過(guò)計(jì)算,與HCO 相關(guān)的藥物成本可大大抵消下游的護(hù)理成本[30]。該研究的局限性在于實(shí)際接受HCO的患者并未進(jìn)行血清學(xué)的檢測(cè),2組患者中可能有些沒有CN 中毒,這可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果有顯著的影響。目前CN 等毒性氣體研究較少,無(wú)可使用的解毒劑標(biāo)準(zhǔn),缺乏整體認(rèn)識(shí),需要更大規(guī)模的院前及臨床研究。

9 補(bǔ)充肺表面活性劑 (pulmonary surfactant,PS)在SIALI中的應(yīng)用

吸入性肺損傷會(huì)造成PS生成不足,研究表明煙霧誘發(fā)的急性和慢性肺損傷后肺組織中SP-A 表達(dá)下調(diào)[31]。PS對(duì)脂多糖或油酸誘導(dǎo)的成年兔的ARDS模型[32]和成年大鼠的ALI模型[33]有明顯的治療作用,表現(xiàn)在PS治療后PaO2顯著增加、水腫狀態(tài)改善、血管通透性降低、肺組織病理學(xué)改善和炎癥反應(yīng)減少等。為研究其機(jī)制,Zheng等[34]發(fā)現(xiàn)在SI-ALI家兔的支氣管肺泡灌洗液離心樣本中,上清液白蛋白和總蛋白的含量明顯增加,推斷這可能是PS下降的重要原因。Sun等[35]隨后在大鼠模型中滴入豬肺表面活性 物 質(zhì) (porcine pulmonary surfactant,PPS),PPS 不 含SP-A 和SP-D,對(duì)結(jié)果分析表明,PPS可以至少部分地通過(guò)刺激內(nèi)源性SP-A 的產(chǎn)生和抑制促炎細(xì)胞因子 (如IL-8)的釋放及提高髓過(guò)氧化物酶的活性來(lái)減輕煙霧誘導(dǎo)的吸入性損傷,而內(nèi)源性SP-A 產(chǎn)生的增加可能是由PPS的抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的。

目前PS在SI-ALI的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中少有涉及,對(duì)其作用機(jī)制了解較少,但在新生兒呼吸窘迫綜合征治療中PS已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)療法,研究十分廣泛和成熟,但SI-ALI患者PS減少機(jī)制更為復(fù)雜,未來(lái)需要更多的研究發(fā)掘PS在SI-ALI中的應(yīng)用。

總之,煙霧吸入性損傷機(jī)制復(fù)雜,雖然院前和臨床研究取得了很大的進(jìn)展,但臨床使用較多的藥物還是GCs、肝素、NAC、長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑、長(zhǎng)效膽堿受體拮抗劑等,尤其是激素,不僅有強(qiáng)大的抗炎作用,在抗肺纖維化、減輕氣道水腫方面也日漸顯示出優(yōu)勢(shì),成為目前研究的一大熱點(diǎn)。

鑒于SI-ALI的特殊性,幾乎沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)及治療方案,現(xiàn)在還有很多的研究只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上,未來(lái)需要更多大型院前及臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步揭示氣道和肺損傷的分子和細(xì)胞機(jī)制,將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床前的研究,以開發(fā)新的治療方法。未來(lái)也需要在大型院前和臨床研究中達(dá)成專家共識(shí),探索多國(guó)臨床試驗(yàn)方案,以更好地促進(jìn)SI-ALI的發(fā)展,降低患者的發(fā)病率并提高治愈率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突