阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦血管疾病關系的研究現狀

張文宇 黃永康 黃建安

蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科 215000

OSAHS是一種睡眠時低通氣和呼吸暫停的疾病,在我國發生率高達2.0%～4.0%[1],主要的臨床表現包括呼吸暫停、睡眠片斷化和低氧血癥[2]。由于呼吸暫停引起反復發作的夜間低氧和高碳酸血癥,可以進一步導致高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦血管疾病(cerebral small vessel disease,CSVD)等多種并發癥的發生,是多種全身疾病的獨立危險因素。而在多種并發癥中,又以CSVD最為多見,同時還有研究表明CSVD所導致的中樞系統損害也是人群中OSAHS的產生機制之一[3],證明二者存在緊密的聯系。本研究將回顧二者之間的機制聯系,評估其潛在病理生理機制及臨床相關性,重點介紹OSAHS合并CSVD的多種新型臨床分型及治療手段,為減少OSAHS合并CSVD的危害提供理論依據。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停及CSVD的定義、流行病學

OSAHS是最常見的睡眠呼吸障礙類型[1],它主要指睡眠期間反復出現短暫、可逆的上氣道狹窄或阻塞,導致呼吸暫停、睡眠片斷化和低氧血癥[2]。多導睡眠圖是診斷OSAHS的金標準,由多導睡眠圖得出的呼吸暫停-低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)與疾病嚴重程度相關[4]。

CSVD泛指腦部血管的多種疾病,是由于大腦內的小動脈、毛細血管及小靜脈等小血管的病變所致的臨床、影像及病理表現的綜合征,包括腦動脈粥樣硬化、血栓形成、腦動脈炎、腦動脈損傷、腦動脈瘤等[5],其共同特點是引起腦組織的缺血或出血性意外,導致患者的殘疾或死亡,發病率占神經系統總住院率的25.0%～50.0%。

在腦卒中患者中OSAHS患病率較一般人群更高,可達30.0%～96.0%[6-7],且OSAHS與高血壓、高血脂、糖尿病和不良飲食習慣共同構成腦卒中的主要危險因素[8]。同樣,在OSAHS患者中CVSD的患病率可達60.0%～70.0%,是普通人群的3～4倍,并且合并OSAHS的CVSD疾病患者病死率高達35.0%～56.0%[9],而在這些合并癥患者中,最為常見的CVSD類型是短暫性腦缺血發作和輕型卒中,二者存在著相互促進的關系。因此,針對OSAHS與CVSD相互影響的作用機制,并且有效的防控CVSD及OSAHS的發生,成為了目前的重要任務。

2 OSAHS與CSVD的相互影響

2.1 臨床特征和分型 OSAHS患者的臨床癥狀多為打鼾、睡眠中頻繁覺醒、晨起頭痛、口干、盜汗、失眠、夜尿癥等,嚴重者會出現認知功能的障礙[10],然而這些癥狀多隱匿且不具有特異性,這也導致OSAHS經常被人們所低估。在短暫性腦缺血發作和輕度腦卒中患者中均有較高的OSAHS發生率,并且與單純OSAHS患者不同,其中樞性呼吸暫停時間更多、AHI值更高[11],而其非典型的臨床表現經常會導致漏診,嗜睡、打鼾史和年齡在這類患者中的預測價值也較低[10,12]。

有研究發現,根據患者的卒中嚴重程度、OSAHS嚴重程度、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)得分、體質量指數、年齡、預后和高血壓、糖尿病、心房顫動、冠狀動脈疾病等并發癥的差異等可將二者合并癥患者進行潛在分類分析,結果發現這類患者大致可分為3種臨床表型:一組(12.0%)特點為較高的NIHSS得分,平均得分為15.6;二組(56.0%)特點為年齡偏小(平均年齡為65.1歲)、腦卒中程度輕(平均NIHSS得分2.9分)、輕中度OSAHS(平均AHI值18.5次/h);三組(32.0%)特點為重度OSAHS(平均AHI值45.1次/h)、高比例的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患病率(41.0%)、高比例的并發糖尿病率(65.0%)、高比例的男性占比(68.5%)[11],從中我們可以發現卒中后OSAHS發生的異質性,為有關卒中后OSAHS的病理生理學、治療和預后影響的分類研究提供信息。另外,Zinchuk等[13]于2019年從OSAHS的4個病理生理領域(睡眠結構障礙、自主調節失調、呼吸障礙和缺氧)對1 247例美國退伍軍人的OSAHS表型進行聚類分析,并同時使用Cox生存分析評估與發生不良心腦血管事件結局之間的縱向關系,分析結果將人群分為7個OSAHS亞群:輕度聚類組、周期性肢體運動聚類組、非快速動眼睡眠及睡眠不足聚類組、快速眼動睡眠及缺氧聚類組、呼吸淺慢及缺氧聚類組、覺醒和睡眠不足聚類組和復合重度聚類組,每一亞群依據其最顯著的特征進行標記分類,發現與輕度聚類組相比,周期性肢體運動聚類組、呼吸淺慢及缺氧聚類組以及復合重度聚類組3組突發短暫性缺血發作、卒中、急性冠狀動脈綜合征或死亡的風險明顯較高;而以傳統的AHI嚴重程度進行的分組(無/輕度組、中度組、重度組)發現其組間發生不良心腦血管事件風險差異無統計學意義。這提示常規的多導睡眠圖數據可以識別出患者獨特的生理表型,這些生理表型捕獲了常規OSAHS嚴重程度分級所忽略的不良心血管事件的風險,這將有助于臨床醫師識別患者的OSAHS,并為研究卒中后OSAHS的病理生理學、治療和預后提供信息。

2.2 OSAHS對CSVD的影響 未經治療的嚴重性OSAHS是CSVD發作的獨立危險因素[3]。OSAHS導致CSVD的機制通常包括間歇性低氧血癥(chronic intermittent hypoxia,CIH)、心律失常、負性胸內壓和反復蘇醒[14],這些變化會導致患者自主神經功能障礙,使得交感神經活動增加、副交感神經活動減弱[14-16],進而激活不同的致病途徑,如糖耐量受損、高血壓、血脂異常等,引發氧化應激,激活血小板損害血管內皮功能,進而導致動脈粥樣硬化的產生[15,17-18],后者進一步引起CSVD[18]。

二者合并癥患者的臨床癥狀十分復雜,以往研究表明兩種病癥的共存會因為二者病理生理機制的相近而產生相互促進的作用,產生更為嚴重的不良后果[19-22];但是近來也有一些實驗研究表明OSAHS對CSVD患者的臨床癥狀不僅沒有加重的危害,甚至對其還有一定的內源性神經保護作用[23-24]。

有回顧性研究對189例腦卒中后OSAHS患者的認知障礙及功能狀態進行了探討,發現研究組(OSAHS合并腦卒中組)年齡、體質量指數、平均住院時間均高于對照組(單純腦卒中組),且其注意力、執行力、洞察力和心理調適能力也均低于對照組,認知功能損害及功能狀態明顯惡化的這種損害與AHI、低血氧飽和度、微覺醒有關[20]。并且發現OSAHS的既往癥狀與醒腦卒中的發生存在聯系,提示OSAHS不僅是缺血性腦卒中的誘發危險因素,也是其觸發因素[19]。

Menon等[21]比較有OSAHS和無OSAHS患者中風后的神經和功能結果變化,發現OSAHS組在出院時NIHSS評分和改良Rankin量表評分(無論OSAHS的嚴重程度)均顯著高于對照組,從而得出不論患者缺血性腦卒中的階段或OSAHS嚴重程度如何,二者合并癥患者的神經功能恢復均較差的結論。

另一方面,有研究通過對173例急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者是否卒中前合并OSAHS進行功能、預后和影像學方面的病例對照研究,發現2組患者在NIHSS和改良Rankin量表得分方面差異無統計學意義,而且合并OSAHS的AIS組患者在梗死灶體積、卒中嚴重程度和神經功能性恢復方面均優于單純AIS組,證明OSAHS對AIS患者具有內源性神經保護作用[23];同時一項針對980例AIS患者的大規模回顧性研究也發現,在這些患者中OSAHS的發生率較低,并且合并有OSAHS的急性腦卒中患者較沒有OSAHS病史的腦卒中患者有更輕的神經損傷和更低的病死率[24]。

CSVD和OSAHS兩種疾病之間的關系雖尚未明確,但總體上還是以相互促進為主,會對患者的臨床癥狀及預后產生負面影響,適當的OSAHS治療則有利于CSVD患者神經功能的恢復,改善其認知功能,提高生活質量[25]。

2.3 CSVD對OSAHS的影響 在CSVD患者中OSAHS的發生率較一般人群明顯增高[6-7],有研究證明在單純OSAHS患者中,CSVD的發生還會進一步加重其OSAHS的嚴重程度[26],而且根據CSVD患者病變部位的不同,患者發生OSAHS的概率也各有差異[27]。這證明CSVD所導致的中樞系統損害很可能是人群中OSAHS的產生機制之一,并且與其嚴重程度呈正相關。

在一項大規模的以AIS人群為基礎的研究中,Brown等[27]對381例AIS患者進行腦梗死監測的橫斷面研究,評估了腦干梗死的位置與OSAHS的發生和嚴重程度的相關性,發現其中38例(11.0%)發生累及腦干的急性梗死,這些患者中近84.0%發生了中重度OSAHS(AHI中位數為20次/h),而在無腦干梗死的其余部位梗死患者中,59.0%患者有輕中度OSAHS發生(AHI的中位數為13次/h)(P＜0.01),證明腦干梗死患者較其他部位梗死患者更易出現OSAHS。法布里病由于其白質病變的機制和程度與CSVD相近而被公認為腦微血管病的“模型病”,Duning等[28]通過對法布里病合并OSAHS的患者進行腦部影像學及電生理學的研究,發現其存在腦干處白質微結構的改變(基于DTI影像分析),且OSAHS嚴重程度與腦干白質微結構改變之間具有相關性,這證明白質病變高危患者腦干微結構的改變可能與OSAHS的神經解剖學相關。

以上研究提示了CSVD與OSAHS之間的潛在聯系,這種關系是雙向的:OSAHS可通過損傷腦血流調控、過度刺激交感神經系統、誘發氧化應激、激活炎癥反應通路等造成神經血管單元的彌漫性損傷,增加CSVD的發生風險[15,20];而CSVD患者腦白質和腦干的微結構損傷則可能破壞呼吸調節相關的中樞,造成中樞性呼吸障礙[28]。在相互作用機制中,CIH作為OSAHS和CSVD所共有的核心病理機制起著無可替代的作用,基礎研究顯示其會增加機體內活性氧的產生,引起細胞內線粒體和內質網功能障礙,導致NADPH氧化酶等過度激活、解耦聯一氧化氮合酶,進一步誘導氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡,引起一系列的氧化應激反應[29],而腦內氧化應激反應可引起神經元損傷,尤其是海馬區和大腦皮質區,從而導致認知功能障礙,促進CSVD的發生、發展[30]。然而CSVD與OSAHS之間關聯的相互作用通路研究目前仍很缺乏,需要更多大樣本或前瞻性研究深入了解。

3 治療

目前持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療仍是臨床上公認的治療OSAHS的首選手段。但是由于CSVD/OSAHS患者的特殊性,其對CPAP治療的耐受性及依從性也較一般OSAHS患者差,而且在它是否能降低包括卒中在內的心血管事件的風險方面仍有爭議。

多數學者支持使用CPAP改善CSVD/OSAHS患者的臨床癥狀,并且有助于患者神經功能和認知功能的恢復[25,31]。在針對合并有基底神經節卒中的OSAHS患者治療方面,有研究使用CPAP對252例二者合并癥患者進行隨機干預對照試驗,結果發現干預組(n=82)較常規康復訓練組(n=86)及空白對照組(n=84)在NIHSS量表、Fugl-Meyer評估量表、Barthel指數、漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁評定量表得分等方面均有更顯著的改善[32],并且可顯著改善缺血性腦卒中患者夜間多尿的癥狀[24,28,31]。另一項對859例老年OSAHS患者進行CPAP治療的隨機對照研究發現,未治療的嚴重OSAHS老年患者的卒中發生率增加,適當的CPAP治療可以降低這一風險[25]。

但是另外也有部分學者認為CPAP治療僅在患者短期神經功能改善方面有統計學上的優越性,并沒有顯著降低卒中患者頻譜腦電圖分析中的alpha和delta振蕩,沒有改善患者認知或神經功能[33],在血管事件復發方面也未有明顯的統計學上的益處[34]。

綜上所述,雖然CPAP治療在二者合并癥患者中的療效在臨床癥狀的改善方面值得肯定,但在卒中預后、心腦血管事件復發和長期神經認知功能改善方面的作用還是存疑,其療效還需要更大樣本數據的證明和評估。

而對于CPAP治療不耐受或無效的OSAHS患者,目前臨床還有一些其他可供選擇的替代治療方法,例如體位治療等。Souza等[35]和Martínez等[36]利用隨機對照試驗測試了輕度床頭抬高對OSAHS嚴重程度和睡眠質量的影響,發現其顯著降低了52例OSAHS患者的AHI值、提升了最低氧飽和度及睡眠效率,表明HOBE可在不干擾睡眠結構的情況下顯著改善OSAHS的嚴重程度及臨床癥狀。

同時,CIH作為OSAHS和CSVD所共有的核心病理機制過程,針對CIH的治療可能是一種治療OSAHS和CSVD患者的有前景的新治療方法,可以改善部分可逆的神經認知功能。而在這方面目前已有一些先進的基礎研究進行了一系列嘗試,例如Li等[37]發現氫氣作為一種新型有效的抗氧化劑存在一定的神經保護作用,吸入氫氣可抑制CIH所誘導的氧化應激過程,還可增加海馬區Bcl-2/Bax的比值,抑制神經元凋亡,通過抗氧化和抗凋亡的雙重作用減輕CIH所誘導的神經認知功能損傷。石杉堿甲作為一種有效的鐵螯合劑,也可減輕CIH所介導的細胞凋亡和氧化應激,從而達到改善海馬區認知障礙和神經元損傷的目的,它具體的作用路徑為下調CIH所介導的高水平NADPH氧化酶(NOX 2、NOX 4)從而顯著降低活性氧水平,增加海馬區Bcl-2/Bax的比值和抑制caspase-3的裂解[38]。還有研究證明,阿托伐他汀可通過Toll樣受體4及其下游信號通路減弱CIH誘導的海馬神經元損傷來達到神經保護的目的[39]。

在臨床藥物研究方面,丁苯酞作為改善AIS患者中樞神經系統損傷以及促進患者神經功能缺損恢復的首選藥物,近來有臨床研究證實其在老年重度OSAHS患者中也有著明顯的治療作用。該試驗采用PSG測量法選取120例老年重度OSAHS患者,將OSAHS患者隨機分為無創通氣對照組(A組,n=40)、丁苯酞治療組(B組,n=40)和丁苯酞聯合無創通氣組(C組,n=40)。3組治療前血漿NO、ET-1差異均無統計學意義(P值均＞0.05)。3組治療后較治療前血漿NO水平下降,ET-1水平升高(P值均＜0.01);且與B組比較,A組和C組NO及ET-1改變幅度更大(P值均＜0.05);與A組比較,C組血漿ET-1水平降低更多(P＜0.05),證明丁苯酞可通過提高NO水平和降低血漿ET-1水平,改善老年重度OSAHS患者的血管內皮功能從而達到改善患者臨床癥狀的目的[40]。這也提示了治療神經傳導方面的腦神經藥物可能也對OSAHS患者的治療起到輔助作用,為OSAHS合并CSVD的患者提供了新的治療方向。

總之,對于OSAHS合并CSVD患者的臨床治療手段目前還比較匱乏,CPAP由于CSVD患者的易不耐受性導致其適用情況較窄,找到其有效的替代治療手段是臨床迫切所需,針對患者病理機制的多種新型藥物及措施也需進一步臨床試驗研究和探索。

4 總結與展望

綜上所述,OSAHS與CSVD的發生密切相關,OSAHS增加CSVD發生的風險,CSVD所導致的中樞系統損害也是人群中OSAHS的產生機制之一,兩者相互影響的機制尚需更多臨床數據的論證。臨床數據支持OSAHS的早期診斷和治療可改善患者腦微血管灌注、氧合和高血壓,防止進一步的大腦微血管和神經血管損傷;而針對CSVD的腦神經及血管灌注類藥物也對OSAHS起到一定的治療作用。CPAP作為目前臨床上公認的治療OSAHS的首選手段,但對其是否能降低心腦血管事件的風險及預后仍存在一定爭議,提高OSAHS的早期干預預防對降低腦卒中合并率具有重要臨床意義,針對OSAHS合并CSVD的系統性診療方案亟待探索。

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