2型糖尿病大血管病變與血清生化物的研究進展

湯海焦綜述 張松審校

從2007—2017年，中國成年人的糖尿病患病率略有上升，研究結果表明，糖尿病在我國是一個重要的公共衛生問題，并且隨著人口老齡化及飲食結構的改變，全球2型糖尿病患者數量急劇增長，據估計，2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人)，到2030年將上升至10.2%(5.78億人)，到2045年將上升至10.9%(7億人)，且大部分集中于發展中國家[1-2]。這將成為社會及個人巨大的經濟負擔。糖尿病已成為全球危害最大的慢性病之一，糖尿病血管病變常分為大血管病變和微血管病變，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是其最常見的類型，動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)也是2型糖尿病患者(T2DM)死亡的主要原因，在一項帶有趨勢分析的綜述中，2型糖尿病心血管結局的病死率近50年來仍呈現上升趨勢[3]。2型糖尿病患者冠心病的患病率和嚴重程度均高于無T2DM者[4]。因糖尿病自身神經病變的影響，冠心病發現時常常已處于晚期，臨床診治效果不佳。研究發現，許多糖尿病患者發現嚴重的冠狀動脈粥樣硬化時，常常還未出現相應的臨床癥狀，通過臨床癥狀判斷糖尿病患者是否存在冠狀動脈病變并不可靠，因此需要對糖尿病人群進行冠狀動脈病變程度常規篩查。因此本文對近年來冠狀動脈病變程度評估的血清生化物進行綜述，以供不宜或不愿行有創檢查的患者選擇性應用，盡早評估糖尿病患者大動脈病變程度，予以早期干預。

1 2型糖尿病大血管病變機制

近年研究發現，T2DM與ASCVD之間存在密切的內在聯系，主要涉及的機制包括胰島素抵抗、脂代謝異常、高血糖、氧化應激、慢性炎性反應等，而其中最主要的是胰島素抵抗和高血糖[5-6]。

胰島素抵抗是T2DM的病理生理基礎，近年來多名學者通過研究證實了胰島素抵抗與動脈粥樣硬化發生的相關性，研究發現內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的關鍵因素，其特征是內皮一氧化氮合酶衍生的一氧化氮生物利用度降低，而胰島素抵抗與內皮型一氧化氮合酶活性降低、一氧化氮生成和血管內皮細胞內皮黏附分子表達增加有關[7]，表明胰島素抵抗促進了動脈粥樣硬化的發生發展。在晚期動脈粥樣硬化過程中，胰島素抵抗可促進血管平滑肌細胞死亡導致纖維帽變薄，巨噬細胞死亡，再加上吞噬細胞清除缺陷，促進斑塊壞死[8]。所以胰島素抵抗在動脈粥樣硬化過程中起重要作用，是導致糖尿病大血管病變發生的最重要的機制之一。

T2DM的大血管病變較非糖尿病人群的動脈粥樣硬化更嚴重，動脈粥樣硬化早發、進展迅速，同時還會累及多支動脈[9]。近年來研究發現，關于高血糖導致動脈粥樣硬化的機制是多樣且復雜的。T2DM患者中與血管再生修復相關的干細胞有不同程度的病變，而血管干細胞的數量和功能與血糖呈負相關，高血糖導致了血管內皮再生失調[10]。此外，氧化應激及由膜水通道蛋白的異常激活引發炎性反應通路的激活，也被認為是高血糖導致大血管病變的關鍵事件[11]。

2 2型糖尿病大血管病變與血清生化物

2.1 晚期糖基化終產物水平與大血管病變 晚期糖基化終末產物(AGEs)是蛋白質、脂質、核酸等大分子物質與葡萄糖或其他還原糖在非酶促條件下發生促糖基化反應之后的產物[12]。在正常機體中糖基化反應緩慢進行，但在老化過程中，特別是在糖尿病持續高血糖、應激、腎功能異常等情況下，AGEs生成加快，排出減少，導致 AGEs水平升高。近年來多項研究發現，AGEs會加速血管內皮的衰老，使老年糖尿病患者更大幾率發生包括動脈粥樣硬化在內的血管病變，在糖尿病血管衰老及并發癥、動脈硬化中起著關鍵性作用[13-15]。Fishman等[15]認為，AEGs通過3種主要分子機制發揮致病作用：修飾胞外蛋白、修飾胞內蛋白，以及通過與細胞表面晚期糖基化終產物(RAGE)受體結合激活級聯信號，以上3種機制均有可能參與心血管疾病的發生和發展。

2012年Laakso等[16]研究發現，糖尿病患者組織中 AGEs水平明顯增高，并與動脈粥樣硬化病變嚴重程度相關。王衛定等[17]研究發現，在非糖尿病組冠心病患者中AGEs較無冠心病者升高,但不同冠狀動脈病變支數亞組間比較未見統計學差異，而糖尿病組中冠狀動脈無病變亞組及單支、多支病變亞組AGEs水平依次升高，得出AGEs促進冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展,且與糖尿病患者冠狀動脈病變程度呈正相關。因此AGEs可作為預測大血管病變程度的生物標志物之一。

2.2 同型半胱氨酸水平與大血管病變 近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)不僅是心血管疾病的獨立危險因子，在糖尿病患者中，血清同型半胱氨酸水平升高可預測T2DM患者的死亡及冠狀動脈事件的風險[18-19]。同型半胱氨酸屬于一種含硫的非蛋白氨基酸，是甲硫氨酸循環的產物，主要用來維持體內含硫氨基酸的平衡。T2DM因出現胰島素分泌減少甚至缺乏，使得體內同型半胱氨酸代謝紊亂，導致血清同型半胱氨酸水平上升。而血清中高水平的同型半胱氨酸通過對血管內皮、平滑肌細胞、凝血因子等的影響導致血管疾病的發病率增加，許多研究表明，同型半胱氨酸血癥的水平可以直接反映出血管病變的嚴重程度。

目前認為高水平同型半胱氨酸與大血管病變的相關機制如下：(1)血管內皮損傷。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化最早的指標，研究表明，同型半胱氨酸通過上調內皮細胞中NOX4和NOX2的表達而顯著增加氧化應激，從而損傷血管內皮[20]。T2DM和HHcy均是內皮功能障礙的危險因素，Hu等[21]研究發現，T2DM合并HHcy患者內皮功能低下，導致大血管病變加速。(2)血管平滑肌細胞增生。在各種局部刺激下血管平滑肌成骨分化是血管鈣化發生的關鍵機制之一。Zhu等[22]認為Hcy通過KLF4-RUNX 2相互作用調節血管鈣化，并表明Hcy誘導的RUNX 2活性增強增加了血管平滑肌的鈣化。(3)激活血栓形成。血清同型半胱氨酸可增強凝血因子表達，啟動凝血途徑，降低血栓調節蛋白表達[23]，增加血小板黏附性并誘導人血小板內源性活性氧種類生成，這可能導致鈣離子的活化，進而促進血小板聚集。(4)血脂代謝異常。同型半胱氨酸硫內酯與ApoB蛋白的游離氨基反應形成同型半胱氨酸結合肽，引起低密度脂蛋白聚集，同型半胱氨酸誘導低密度脂蛋白發生氧化反應，從而使內膜下泡沫細胞堆積啟動動脈粥樣硬化過程[24-25]。綜上所述，同型半胱氨酸參與了2型糖尿病大血管并發癥的形成和發展，是2型糖尿病大血管并發癥的危險因子和預測指標。

2.3 膀胱抑素C水平與大血管病變 膀胱抑素C(CysC)是一種強效的胞外半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可由有核細胞穩定分泌，主要抑制胞外蛋白酶的活性，CysC還能促進內皮細胞小管的形成，并表現出血管生成特征[26]。Ma等[27]對14項研究(723例T2DM患者和473例健康對照者)進行Meta分析，結果表明，T2DM患者CysC水平明顯高于健康對照組。雖然T2DM中CysC是評估腎功能變化的內源性標志物，但是多項研究表明，CysC水平與動脈粥樣硬化關系密切[28-29]。

CysC是半胱氨酸蛋白酶的內源性抑制物，在動脈粥樣硬化的血管組織中CysC與半胱氨酸蛋白酶失衡，導致細胞外基質降解，同時單核巨噬細胞遷移至內膜，加速動脈粥樣硬化的發生。研究也發現，T2DM患者血清CysC與血管并發癥、頸動脈壁彈性和亞臨床動脈粥樣硬化有關[30-32]。Vaduganathan等[33]研究顯示，CysC與心血管風險獨立相關。這些研究提示CysC在T2DM大血管病變中具有重要作用。

2.4 血清瘦素水平與大血管病變 瘦素作為一種體內的循環脂肪因子，可與下丘腦弓狀核中瘦素受體(LEPR，又稱OB-R)結合，其本質為一種抑制食欲的肽激素，調節食物的攝入和能量消耗。瘦素主要從脂肪組織分泌，并與下丘腦弓狀核的瘦素受體結合，調節攝食、能量消耗和激素釋放。瘦素和胰島素的作用是相互聯系的，有助于體內代謝的平衡，二者在體內的失衡會導致血管內皮損傷的風險加大，進而促進動脈粥樣硬化[34]。并且高水平的瘦素與胰島素抵抗、慢性炎性反應和凝血因子紊亂有關，這些因素都是高血壓、代謝綜合征或其他心血管疾病的危險因素[35-36]。

胰島素刺激脂肪細胞分泌瘦素，而血漿瘦素與血漿胰島素顯著相關，如果瘦素水平總是過高，則會發生胰島素抵抗[37]。研究發現，機體處于胰島素抵抗時，血清中高水平的瘦素同冠心病的發生密切相關,瘦素參與了T2DM患者冠心病的發生與發展[38]。在生理條件下，瘦素信號維持心臟葡萄糖代謝和脂肪酸氧化的平衡，而在瘦素或瘦素受體缺乏情況下則導致代謝的失衡。能量底物之間的動力學降低導致全身代謝紊亂(胰島素抵抗、瘦素抵抗、代謝功能障礙和脂肪毒性)，導致心臟效率降低(鈣受損),進而導致收縮功能障礙和纖維化[39]。目前普遍認同的瘦素促動脈粥樣硬化作用機制如下：瘦素可誘導內皮細胞產生慢性氧化應激，從而促進動脈粥樣硬化過程，促進血管病理的發展[40]；并且瘦素可能促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移，并誘導血管細胞鈣化，從而促進血管病變的形成和發展[41]；此外，在肥胖和T2DM患者中，高瘦素血癥導致一氧化氮生物利用度降低，一氧化氮依賴性血管舒張功能減弱，從而導致血管功能障礙[42]。從目前的研究可得知，糖尿病患者血清瘦素水平與大動脈粥樣硬化密切相關。

2.5 血清維生素D水平與動脈粥樣硬化 當皮膚暴露在陽光下受紫外線輻射時，機體通過內源性途徑生成了維生素D，自從Askew等在1932年第一次分離維生素D以來，人們逐漸了解了其功能[43]。現在普遍認同維生素D缺乏是胰島素抵抗形成的重要因素之一[44-45]，雖然具體機制尚不十分明確，但研究發現維生素D可減輕與胰島素抵抗相關的病理程度，如氧化應激和炎性反應。最近，還發現維生素D可以防止與胰島素抵抗和糖尿病相關的表觀遺傳改變[44]。而胰島素抵抗又在動脈粥樣硬化的發生發展過程中擔任了相當重要的角色[45-46]，目前眾多研究表明，維生素D水平影響了大血管病變的進程。Ramagopalan等[47]認為維生素D通過其核受體影響內分泌和心血管系統。Legarth等[48]研究發現，維生素D能通過抑制NF-κB通路來減輕血管炎性反應和動脈粥樣硬化；Chen等[49]通過對豬的冠狀動脈研究發現，維生素D抑制了活化B細胞NF-κB通路的核因子“κ-輕鏈增強子”，從而減緩了冠心病的進展。

糖尿病患者中25(OH)D水平較低與多血管病變數目增加有關，無明顯冠狀動脈病變的患者25(OH)D水平最高，明顯高于單支、雙支和三支冠狀動脈病變[50-51]。研究表明，低維生素D水平會升高腎素—血管緊張素—醛固酮系統，引起內皮功能障礙，增加炎性反應[52]。此外，維生素D抑制血管內皮生長因子，促進上皮細胞凋亡，抑制現有動脈粥樣硬化斑塊內的新生血管，從而使其穩定[53]。維生素D通過下調促凝組織因子和上調血栓調節蛋白等機制使血栓形成事件減少，并且抑制各種黏附分子的表達，從而防止血小板活化，減少纖溶和血栓形成[54-56]。研究發現，血清25-(OH)D水平還可對合并2型糖尿病的冠心病患者進行危險分層的評估,試驗結果支持25(OH)D可能對冠心病的發生與進展有直接影響[57]。從而得知2型糖尿病患者血清維生素D水平在大動脈病變過程中擔任了重要角色，提示檢測血清維生素D水平可反映動脈粥樣硬化的程度。

3 小 結

2型糖尿病患者相關生物標志物的水平與大血管病變的發生、發展及預后密切相關，雖然多數研究受樣本量小、技術不成熟或成本過高等局限性，但是血清生化物的檢查是一種無創、臨床可實際應用的方法，所以仍具有較大的臨床意義。因此，重視相關生物標志物的研究，有助于判斷糖尿病患者大血管病變的程度和病情預后，為早期診斷、早期干預大血管病變提供臨床指導。