咬合不協調所致咀嚼功能障礙對認知功能的影響

歐燕珍，李保勝，蔡青，姜佳楊，金卓華，孟維艷

吉林大學口腔醫院種植科·吉林省牙發育及頜骨重塑與再生重點實驗室，吉林 長春（130021）

隨著人口老齡化的加劇，咀嚼功能障礙、認知功能下降作為老年人的常見健康問題逐漸被重視。研究表明，咀嚼與各種認知功能相關［1-3］，包括學習與記憶、復雜的注意力、執行控制與感覺運動功能。功能性咀嚼有助于口頭工作記憶，提高語言的注意力和處理速度，緩解空間認知功能障礙。相反，咀嚼不良的人常表現出較低的認知功能和較高的癡呆發生率。咬合不協調是咀嚼功能障礙的常見原因。在臨床中，咬合不協調很常見，它被定義為“相對咬合面的接觸與其他牙齒接觸和/或顱下頜復合體的解剖和生理成分不協調的現象”［4］。很多疾病都可以導致咬合不協調，包括錯畸形、牙周病、牙齒脫落和醫源性咬合改變（例如咬合重建不足和修復不良）。研究結果表明，急性咬合不協調可能會削弱認知功能，包括工作記憶功能。由咬合不協調引起的咀嚼功能障礙可能是人類癡呆癥發展的危險因素［5］。本文就咬合不協調造成的咀嚼功能障礙對認知功能的各種影響及其可能機制進行綜述。

1 咀嚼功能障礙與認知功能

一項系統評價及meta分析認為，咀嚼功能障礙與認知缺陷風險增加呈正相關，咀嚼障礙是癡呆或輕度記憶障礙的危險因素［6］。此外，在一項對超過500名年齡超過70歲的參與者的橫斷面觀察研究中，擁有更多功能咀嚼單元（即閉口時接觸的牙齒對數）與較低的認知障礙可能性相關；有十對以上功能咀嚼單元的人認知障礙的可能性為25%，而只有兩對功能咀嚼單元的可能性為75%［7］。然而，最近一項長達22年的瑞典縱向研究發現，后牙咬合支持減少導致的咀嚼功能降低與空間認知和流體智力下降速度更快相關，但是與癡呆的高風險無關［8］。

單側磨牙缺失、牙齒相對位置改變和修復體的垂直距離增加等都可以引起咬合不協調，從而導致咀嚼肌和顳下頜關節疼痛、頭痛以及全身不適癥狀。在臨床試驗中，De Cicco等［9］發現單側磨牙缺失的受試者在緊咬牙時表現出瞳孔大小與咀嚼肌肌電圖活動不對稱，當進一步通過種植修復恢復正常咬合后，受試者的三叉神經本體傳入的不平衡和瞳孔大小的不對稱減少，高難度感覺運動任務的性能提高。

在一項快速老化小鼠SAMP8（senescence-accelerated mouse prone 8）的研究中，Miyake等［10］發現在抬高咬合后，促腎上腺皮質激素釋放激素mRNA表達立即顯著增加，14 d后恢復到正常水平；另外，下丘腦室旁核中的精氨酸血管加壓素mRNA表達僅在咬合不協調后14 d才增加；這表明咬合不協調既是急性壓力，也是慢性壓力的原因。Mori等［11］發現提高咬合垂直距離2周后老年SAMP8小鼠表現出海馬神經發生減少，海馬齒狀回（dentate gyrus，DG）細胞凋亡增加，腦源性神經營養因子表達減少，表現出海馬依賴性學習和記憶功能受損。

癡呆癥常表現為記憶障礙以及認知功能下降。咬合不協調可能是阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）的危險因素，癡呆進展與咀嚼能力降低、咬合不協調有關［12］。Tada等［13］通過對22項橫斷面研究和11項前瞻性隊列研究的系統評價得出結論，咀嚼減少與認知功能受損有關，包括阿爾茲海默癥患者。淀粉樣蛋白-β（amyloid-β，Aβ）在阿爾茲海默癥發病中起著重要作用，在大鼠模型中，由咬合不協調引起的心理應激通過糖皮質激素信號傳導可逆地誘導大鼠海馬中Aβ40和Aβ42的積累［14］。

2 咀嚼功能障礙影響認知功能的機制

2.1 營養攝入改變

地中海飲食被認為是一種健康的飲食方式，可以延緩認知功能下降、改善認知功能及降低阿爾茲海默癥患病率［15］。其主要特征是脂肪酸組成優質、飽和脂肪酸和膽固醇攝入量低和纖維含量高，而良好的咀嚼功能是形成地中海飲食的必要條件。與地中海飲食模式相反，咬合不協調的患者咀嚼效率降低，常攝入容易咀嚼、必須微量營養素和纖維含量低、飽和脂肪和膽固醇含量高的飲食。這種適應低咀嚼效率的飲食變化可能會引起海馬和大腦皮質的病理改變，削弱學習和記憶功能，增加罹患癡呆癥的風險［16］。

2.2 腦血流量減少

功能性咀嚼可以使腦血流量增加，并降低認知功能障礙的風險。利用正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究發現咀嚼過程中腦血流動力學反應增加，口腔修復體可以刺激咀嚼肌和相應的前額皮質層，增加大腦血流量［17］。一項系統評價認為，在患有認知障礙和神經退行性病變的患者中，咀嚼功能可能通過腦血流量改變的機制起保護作用［18］。

血液供應對神經細胞的正常生理活動和相關的認知功能至關重要，腦血流量降低到一定程度會導致興奮性神經遞質谷氨酸濃度增加，并影響神經細胞的正常功能，導致神經細胞數量的減少［19］。Luo等［20］發現咬合支持喪失大鼠可以通過腦血流量減少、谷氨酸濃度增加和海馬錐體細胞數量減少，導致空間認知障礙。

2.3 慢性壓力作用

壓力是在有害刺激和環境變化下出現的心理和生理反應，通過下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸激活自主神經和神經內分泌系統，從而釋放糖皮質激素。慢性壓力作用下，糖皮質激素的持續分泌會抑制神經元的興奮，最終導致神經發生受損以及相關的學習記憶障礙［21］。

咀嚼被認為是一種有效應對壓力的行為，可以改變HPA軸和自主神經系統的活動，降低糖皮質激素受體、血漿和尿皮質酮水平，提高應對壓力的能力，減輕慢性壓力導致的與海馬相關的認知障礙［22］。

動物研究表明，咬合不協調、慢性壓力與HPA軸激活之間存在關聯［23］。通過在臼齒上涂抹粘合劑，在門牙處貼上丙烯酸帽，可以在嚙齒動物中造成實驗性咬合不協調，表現出血漿和尿皮質醇的迅速增加，當咬合不協調恢復到正常狀態時，皮質醇水平會恢復到基礎值［24］。此外，咬合不協調的嚙齒動物的海馬體顯示CA1區和海馬齒狀回中的糖皮質激素受體顯著減少，導致皮質酮對隨后的新應激的反應延長。這些結果表明，通過咬合不協調持續增加血漿皮質酮水平會損害海馬體中HPA軸的負反饋系統，進一步增強了皮質酮的分泌，從而抑制神經元興奮性或導致神經元死亡。然而，有報道稱只有老年期的實驗性咬合不協調小鼠會表現出皮質酮的顯著升高［25］。原因可能是在老年期小鼠中，衰老的周圍器官和運動能力降低并不能提供足夠的感覺輸入來維持HPA軸的正常反饋調節，從而導致HPA軸亢進。

2.4 海馬形態和功能損傷

海馬是一個對于學習和空間記憶至關重要的中樞神經系統區域。咀嚼對海馬功能的影響可歸因于多種途徑，包括各種調節性神經輸入、記憶相關基因、信號傳導途徑、應激激素及其受體［26］。最近一項系統評價指出，通過軟飲食喂養、磨牙拔除和咬合不協調構建的咀嚼功能障礙動物模型表現出與海馬形態和功能損傷相關的空間記憶和學習缺陷［27］。

2.4.1 海馬神經相關細胞變化 海馬神經元對于空間記憶至關重要。長期的咀嚼功能障礙抑制了海馬齒狀回顆粒神經元的神經發生，使得錐體神經元密度下降、樹突棘數目減少、海馬齒狀回錐體細胞增殖能力損傷。Kurozumi等［28］發現咬合支持的喪失減少了海馬體內錐體細胞的數量，并削弱了記憶解碼和檢索功能，然而通過咬合重建可以抑制這種現象。隨著咀嚼減少，海馬CA1和CA3區域中出現了明顯肥大的星形膠質細胞，來自小膠質細胞的白細胞介素產生增加，從而引起海馬星形膠質細胞和神經元的形態和功能退化［26］。

2.4.2 海馬神經遞質改變 海馬膽堿能系統在空間學習中起著關鍵作用。海馬從基底前腦膽堿能系統獲得大量的調節輸入。乙酰膽堿是膽堿能系統中重要的神經遞質之一，在學習記憶中起重要作用。在咬合不協調的老年小鼠中，海馬乙酰膽堿釋放，乙酰轉移酶和膽堿乙酰轉移酶的活性顯著降低，導致學習功能受損［26］。

咬合不協調也會影響除皮質類固醇以外的應激標記，尤其是單胺能反應［29］。切牙帽的附著使下丘腦中的多巴胺減少、五羥色胺和去甲腎上腺素水平上升，并破壞去甲腎上腺素釋放的晝夜節律。咀嚼功能的減少可能使中腦邊緣和中腦皮質的多巴胺能系統衰減，從而損害前額皮質和海馬中選擇性注意和識別記憶的認知功能。下丘腦中去甲腎上腺素的增加加速了HPA軸的應激反應，從而分泌更多的皮質類固醇，可能間接影響了海馬功能。

2.4.3 腦源性神經營養因子改變 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經營養家族的一員，在中樞神經系統中廣泛表達，在海馬學習和記憶過程的調節中起重要作用。BDNF水平降低可能導致海馬神經減少［30］。老年咬合不協調小鼠表現出海馬區的BDNF表達顯著降低，并降低了海馬區海馬齒狀回細胞存活率和新生細胞分化為神經元的能力［31］。因此，由咬合不協調引起的神經細胞增殖、存活和分化受損可能也與BDNF表達降低有關。

2.4.4 學習記憶相關基因改變 即刻早期基因c-Fos作為學習記憶功能的客觀指標之一，在對學習記憶的研究中備受關注。其相關蛋白Fos蛋白具有神經可塑性，并在行動和學習中在海馬區快速表達。咀嚼功能障礙導致c-Fos基因表達下降，Fos蛋白數目減少。在大鼠咬合干擾的某些大腦區域，如杏仁核和梨狀皮質中，c-Fos mRNA表達增加［31］。

2.5 其他

有學者認為，向大腦輸送葡萄糖減少、降低心率和/或β活性也可能是咀嚼功能障礙導致認知功能下降的原因［32］。但這些機制或許只能解釋咀嚼障礙對認知功能的短期影響，而不是長期影響。異常的一氧化氮傳導和誘導型一氧化氮合酶水平升高也可能參與了咀嚼障礙引起的學習和記憶損傷過程［33］，然而，相關報道還很少。

3結語

咀嚼被證明可有效地向大腦傳遞大量的感覺信息，并維持海馬的學習和記憶功能。咬合不協調可以作為導致機體慢性壓力的應激因素，通過咬合不協調減少營養攝入和腦血流量，影響海馬形態與功能，增加皮質類固醇或其他應激激活的神經元反應的分泌可能引發認知障礙。咬合不協調、咀嚼、海馬和HPA軸活動之間的關聯很復雜，咬合不協調與HPA軸的直接或間接神經通路，咀嚼與海馬體之間的形態學和功能學的相關性還有待進一步研究。目前臨床研究多為橫斷面研究，縱向研究較少，現有研究結果仍有爭議，需要后續大樣本臨床研究驗證。在臨床治療中，應特別注意保持正常咬合的咀嚼功能，對老年人預防阿爾茲海默癥等認知障礙疾病有積極的意義。

【Author contributions】Ou YZ,Jiang JY,Jin ZH collected the references and wrote the article.Li BS and Cai Q revised the article.Meng WY guided the writing of the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.