慢性阻塞性肺疾病共患病研究進展

韓倩 馬禮兵

桂林醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科 541001

COPD以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征,是慢性呼吸道疾病中導致患者死亡的主要原因。最新數據顯示,我國40歲以上人群的COPD患病率高達13.7%[1]。共患病是指發生于COPD患者的共存疾病,大多數COPD患者至少有1種共患病,平均4～5種[2]。識別共患病至關重要,因為共患病會引發一系列問題,包括加重COPD患者的癥狀負擔、惡化疾病的嚴重程度、加快疾病的進程、增加患者的復雜性和治療難度,嚴重影響了COPD患者的預后,也產生了更高的醫療費用。其中一些共患病,如循環系統疾病或糖尿病,對COPD患者的健康狀況和醫療保健資源占用影響重大,顯著增加患者的住院和死亡風險[3]。基于此,本文將對COPD相關共患病作簡要的歸納闡述。

一、循環系統疾病

(一)心血管疾病

心血管疾病是COPD患者最常見的共患病和死亡原因[4],在不同嚴重程度的COPD患者中均可發生。大多數研究表明,COPD患者缺血性心臟病的患病率為20%～60%,心力衰竭的患病率為10%～30%,心房顫動也不少見,據估計,COPD患者心房顫動的患病率約為22%,與患者第1秒用力呼氣容積和FVC呈負相關[4-5]。心血管疾病的部分癥狀,如呼吸困難或胸痛,會因與COPD癥狀重疊而被漏診導致患者治療不佳,而COPD頻繁加重又直接影響心血管疾病的結局和病死率。文獻報道,吸煙、慢性炎癥、衰老和空氣污染是COPD和心血管疾病發生的危險因素,而全身炎癥、氧化應激、缺氧、動脈壁彈性蛋白降解、內皮功能障礙、細胞凋亡等可能是COPD和心血管疾病發病的共同機制[6-8],尤其是全身炎癥和氧化應激,兩者相互促進,可能是“心肺連續體”背景下心肺交互的主要機制。目前的指南仍然局限于對單個疾病的管理,尚缺乏針對COPD合并心血管疾病的綜合診療策略。支氣管擴張劑是COPD患者治療的基石,但其心血管安全性一直備受爭議。最近一項薈萃分析發現,與安慰劑組比較,長效抗膽堿能藥物不會增加COPD患者的心血管風險。長效抗膽堿能藥物在改善COPD患者肺功能、呼吸困難和健康狀況方面,在降低COPD急性加重發生率方面發揮著關鍵作用[9]。β受體阻滯劑因其可能誘發支氣管痙攣而常常在COPD患者中被禁用或降低劑量。然而,多數觀察性研究表明,β受體阻滯劑可能降低中、重度COPD患者急性加重和死亡的風險。但近期發表于新英格蘭醫學雜志的一項前瞻性研究表明,與安慰劑組比較,美托洛爾會增加COPD患者急性加重住院風險[10]。可見,未來仍需要更多的隨機對照試驗來確定這類患者的總體風險-收益比。治療合并心房顫動的COPD患者可能具有挑戰性,因為短效β2受體激動劑和茶堿等治療COPD的藥物可能誘發心房顫動并加快心室率[11]。最近,Alderawi等[12]的研究發現,COPD患者的糖基化終產物水平增高,與心血管疾病和死亡風險增加有關,而二甲雙胍可降低糖基化終產物水平。這無疑是開辟了在COPD患者中預防及治療心血管疾病的新思路,但這一機制還有待在患有和不患有糖尿病的COPD患者中進一步研究證實。有報道稱,黃酮類化合物因其強大的抗氧化作用可能是除β受體阻滯劑外用于控制COPD患者心血管疾病風險的另一種安全手段[13]。也有證據表明,他汀類藥物良好的抗炎作用可能使合并心血管疾病的COPD患者獲益[14]。

(二)肺動脈高壓

肺動脈高壓是COPD患者自然病程中的嚴重并發癥,估計患病率為30%～70%,它的并發與運動耐量降低獨立相關[15]。已有研究表明,肺動脈高壓會減弱DLCO,影響氣體交換,加重COPD患者呼吸困難并減少活動耐量,導致疾病進展,DLCO是COPD患者病死率的獨立預測因子[16]。COPD相關肺動脈高壓的發生涉及缺氧、慢性炎癥、血液高凝、肺血管收縮和重塑以及基因易感性等多種機制。此外,心力衰竭和肺栓塞等共患病,會因增加肺血管阻力,進一步加重肺動脈高壓。目前,肺動脈高壓的治療主要存在兩個問題:首先,治療肺動脈高壓的藥物能否改善COPD患者的肺血流動力學?其次,改善肺血流動力學是否有利于患者活動耐量的提高?目前,批準用于肺動脈高壓的藥物都是強血管擴張劑,可降低肺動脈壓力,然而肺血管擴張劑可抑制低氧刺激下的肺血管收縮,惡化肺通氣-血流比例,導致低氧血癥加重,可能并不能改善COPD患者的癥狀和活動耐量[17]。研究證實,伊馬替尼可通過抑制肺平滑肌細胞中的酪氨酸激酶受體,逆轉肺動脈高壓動物模型中的肺血管重塑,使肺血流動力學正常化并逆轉右心室肥厚。相應的,有病例報道了伊馬替尼治療重度肺動脈高壓的有效性,提示肺部疾病和右心衰竭導致的嚴重肺動脈高壓患者其他藥物治療失敗后伊馬替尼可能是一種選擇[18]。

(三)靜脈血栓栓塞

靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統稱。與一般人群相比,COPD患者合并靜脈血栓栓塞癥的風險增高了2.5倍,尤其是合并肺栓塞[19],顯著增加了COPD患者的病死率。高齡、吸煙、長期臥床、合并糖尿病和/或腫瘤、水腫、缺氧、深靜脈置管及使用激素是COPD患者并發靜脈血栓栓塞癥的危險因素[20],臨床上應盡量減少全身性激素的使用,盡早對具有高危因素的患者進行血管超聲或造影檢查,建議在治療COPD的基礎上常規治療靜脈血栓栓塞癥,關鍵在于判斷患者是否需要抗凝、溶栓等,需結合患者個體情況綜合考慮。

二、泌尿系統疾病

既往研究顯示,COPD人群慢性腎臟病患病率為4%～8%,近期一項針對德國COPD與慢性腎臟病共存患者的研究也報道了一致的患病率,為7.1%[21]。吸煙和年齡增長是兩病發生的主要危險因素。慢性腎臟病可加重COPD患者呼吸困難,引起營養不良、肌肉萎縮、貧血、骨質疏松,導致患者運動耐量顯著下降[22],并增加合并其他疾病的風險,嚴重降低患者的生活質量并增加病死率,可能涉及全身炎癥、肺腎相互作用,甚至包括心血管疾病在內的多種共患病之間的網絡效應。同樣,COPD繼發的紅細胞增多癥也與慢性腎臟病患者死亡風險增加有關,特別是在晚期慢性腎臟病患者中[23],提示在COPD患者中不僅要注意紅細胞增多帶來的靜脈血栓栓塞風險,更要注意其對腎功能的損害。治療主要是遵循各自的臨床指南,并權衡利弊。其中,長效抗膽堿能藥物(long-acting anticholinergic drugs,LAACs)能否安全用于COPD合并泌尿系統疾病患者目前尚無定論。近期有文獻表明,合并慢性腎臟病或前列腺增生會增加COPD患者急性尿潴留的發生率,在此基礎上使用LAACs可能加劇這一風險[24]。故臨床上仍需要監測使用LAACs的患者有無排尿困難。

三、消化系統疾病

胃食管反流病在COPD患者中常見,患病率為19%～78%[25]。胃食管反流與咳嗽、肺功能降低、氣道高反應性有關,而頻繁咳嗽和使用β2受體激動劑又可能加劇反流[26],這一惡性循環嚴重損害了患者的生活質量。建議減肥和改變生活方式,包括避免攝入可能加劇反流的食物、避免睡前進食并選擇半臥位睡眠。如果癥狀持續,可以考慮使用質子泵抑制劑和H2受體拮抗劑,但這些藥物是否能降低COPD急性加重風險目前仍然存在爭議。

四、內分泌系統疾病

COPD患者常合并糖尿病,尤其是Ⅱ型糖尿病,與全身炎癥水平升高所致的胰島素抵抗有關[27]。近期有幾項研究探討了住院COPD患者糖尿病的發病率為18%～40%[28]。已經證實糖尿病對肺部解剖、生理、炎癥反應和細菌防御都有不良影響。反之,COPD也是Ⅱ型糖尿病的易感因素。一項關于糖尿病患者中COPD與5種常見的糖尿病口服藥物之間風險關系的研究發現,與對照組比較,使用α-葡萄糖苷酶抑制劑的糖尿病患者可能有更高的COPD風險,提示在糖尿病患者的藥物治療中,盡量減少α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應,可能有助于減少COPD的發生[29]。在COPD患者中,糖皮質激素的療效確切,但合并糖尿病時,患者可能出現嚴重的高血糖或難控性高血糖。有研究報道,COPD和糖尿病共存的患者5年死亡風險為1/5[30]。故盡早診斷糖尿病非常重要,避免或減少糖皮質激素的使用及綜合護理可能有利于減少COPD患者病情惡化。也有證據表明,二甲雙胍具有多效抗炎和抗氧化作用,除降血糖外,還與抑制氣道上皮表面細菌生長、增加吸氣肌肌力以及改善肺功能和健康狀況有關[31],提示二甲雙胍可能減輕糖尿病對COPD患者的負面影響。然而,對于兩病共存的患者,不論是糖皮質激素的短期和長期收益與風險平衡的評估,還是二甲雙胍的益處,仍需要更多的前瞻性研究來評估和證實。值得警惕的是,甲狀腺功能障礙在COPD急性加重期患者中很常見,但目前這一共患病被人們嚴重低估了[32]。建議在COPD急性加重患者中監測甲狀腺功能,早期發現和正確處理甲狀腺功能異常可能是改善COPD患者預后的又一途徑。

五、肌肉骨骼系統疾病

骨質疏松癥是世界范圍內COPD患者普遍存在但常常被人們低估的一種共患病。最新一項系統綜述表明COPD患者骨質疏松癥的全球總患病率為38%,椎體骨折的患病率為24%～79%[33]。然而一般的骨質疏松篩查指南并未將COPD視為主要危險因素,且GOLD指南也沒有提供具體指導,使得骨質疏松癥在COPD患者中的診斷和治療嚴重不足,進而導致這類患者更易發生骨折,造成預后不良。高齡、吸煙、低體質量指數、缺乏運動、全身炎癥、肺功能下降、糖皮質激素的使用和維生素D不足/缺乏等可能是COPD合并骨質疏松的重要危險因素[34]。COPD是骨質疏松和骨折的獨立危險因素,部分可由長期吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS)的不良反應解釋。一項納入891 395例COPD患者的大型病例對照研究也得出了相似結論,并進一步指出ICS與骨質疏松癥存在劑量和時間依賴效應[35]。故對COPD患者進行骨質疏松癥篩查以及嚴格掌握開具ICS指征非常重要。此外,骨骼肌無力在COPD患者中也較普遍,對患者的預后造成負面影響[36]。肺康復、營養支持及糾正貧血可能有助于改善COPD患者的肌肉力量和運動耐量。

六、心理障礙

COPD患者很容易合并心理障礙,如恐懼、焦慮、抑郁和自殺念頭,這與軀體痛苦、殘疾、活動受限及使用特殊設備有關。而且,低氧血癥和腦缺血可能會使患者認知功能障礙,從而加劇焦慮和抑郁。目前,由于新型冠狀病毒肺炎疫情在世界范圍內的流行,COPD患者出于對病情惡化的擔心可能更容易出現心理障礙,甚至增加死亡風險。并且,我國合并心理障礙的COPD患者并非少數[37]。因此,有必要評估和治療COPD患者的心理障礙。已有證據表明,在線心理咨詢和放松療法有助于緩解不便出行的COPD患者的焦慮和抑郁[38]。此外,肺康復可改善患者呼吸困難和運動耐量,提高日常活動和社交能力[39],不失為一種減輕患者心理障礙的有力手段。

七、小結

基于COPD共患病的多項研究,COPD越來越表現為一種全身性疾病。共患病增加了COPD患者的疾病負擔和治療復雜性,嚴重影響了患者的生活質量和預后。COPD還表現為一種身心疾病,實施包括心理障礙評估和治療在內的個體化綜合管理已是必然趨勢,這在新型冠狀病毒肺炎疫情背景下顯得尤為重要。然而,僅靠呼吸科醫師管理這些患者是極具挑戰性的,可能出現漏診或治療不足,甚至增加多藥聯用出現不良反應的潛在風險,迫切需要多學科合作。目前可能還有共患病未被發現,并且COPD與共患病之間以及不同共患病之間的相互作用仍不清楚。未來這些問題都需要更多的關注和更深入的研究,為COPD的個體化綜合處置提供充分證據。

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