IL-17與COPD發病機制的研究進展

喻 姝，陳紹平

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是呼吸系統的常見病、多發病，氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥是慢阻肺的特征性改變。COPD的高患病率及死亡率嚴重影響患者生活質量及勞動能力，造成巨大的經濟和社會負擔。預計到2020年，COPD將成為全球死亡原因的第三位[1]，這對COPD的防治提出了更高更急迫的要求。隨著對COPD發病機制的研究越來越深入，人們發現COPD慢性炎癥的發生發展中有多種細胞、炎癥因子及信號通路參與。近年較多研究發現IL-17可參與、介導多種炎癥和自身免疫應答反應。同時越來越多的研究發現，IL-17 可能在COPD的發生、發展中具有一定的影響和作用。

1 IL-17簡介

1.1 IL-17及其家族 Rouvier E等[2]于1993年在活化的嚙齒類動物T細胞雜交瘤中分離出一種cDNA序列（CTLA-8），該段序列與松鼠猴皰疹病毒的第13 個開放閱讀框具有58%的同源性。CTLA-8可被分泌到細胞外并能激活成纖維細胞的NF-κB，促使IL-6、IL-8及G-CSF 等分泌[3]，故基于CTLA-8 類似于細胞因子功能的性質，將其更名為IL-17。Li H等[4]通過大規模基因測序定義了一個新興的細胞因子家族—IL-17家族，包括IL-17A～F，IL-17A 即為IL-17，它們均為150-180個氨基酸組成的分泌蛋白。除IL-17B以外，其余成員均為共價二聚體[5]。它們以同源或異源二聚的形式行使功能[6,7]。抗菌活性主要與IL-17A、IL-17F和IL-17A∕F異二聚體成員相關[8]。

1.2 IL-17受體家族 IL-17R包括IL-17RA～E，它們均為I 型單次跨膜蛋白。不同的IL-17R 家族成員之間可組合形成不同的受體復合物，與不同的IL-17 家族成員結合后發揮相應的生物學效應[9]。細胞對IL-17A、IL-17F和IL-17A∕F的反應由IL-17RA-IL-17RC復合物介導[10]。支氣管上皮細胞的IL-17R活化后可誘導中性粒細胞趨化因子的產生，同時還可誘導抗菌肽的分泌[11]。

1.3 IL-17的來源

1.3.1 來源于Th17細胞 Th17細胞因能特征性的分泌大量IL-17而得名。IL-17的差異性表達受到不同轉錄因子的嚴格調節，孤核受體RORγt是Th17細胞分化過程中不可或缺的關鍵轉錄因子。這些轉錄因子可被不同的細胞因子之間的組合激活[12]。TGF-β1+IL-6或IL-1β+IL-6+IL-23可以誘導兩種類型的Th17細胞(保護性、致病性Th17細胞)，它們在功能上和轉錄上都不同。在IL-23存在的情況下可賦予Th17細胞致病功能。

1.3.2 IL-17 的其他細胞來源 除Th17 細胞，γδT 細胞、3 型天然淋巴細胞、自然殺傷細胞都可產生IL-17A，IL-17F 和IL-22[13,14]。在CD8+T 細胞、CD3+CD4-CD8-細胞、中性粒細胞等亦能表達IL-17。

1.4 IL-17的生物學效應及信號轉導

1.4.1 IL-17 的生物學效應 IL-17 是一個強大的促炎因子，同時在機體防御細菌、病毒等感染中也起著關鍵作用。在促炎方面，IL-17可增加IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、生長趨化因子α 等局部趨化因子產生，從而促進單核細胞及中性粒細胞的募集，增加局部炎癥細胞的浸潤；可刺激IL-6、PGE2 的產生，增強局部炎癥環境；還可通過誘導細胞間黏附分子從而驅動T細胞反應。在機體抵御細菌感染方面，IL-17 可促進人支氣管上皮細胞碳酸氫鹽和氯化物的分泌，使粘膜表面的液體堿化[15]，從而促進粘液的抗菌活性[16]。由此可看出，IL-17 在誘導氣道炎癥細胞浸潤及發揮抗菌作用中均有體現。IL-17究竟是發揮正向或負向作用，主要取決于它的相對產量[17]。

1.4.2 IL-17 的信號轉導 在銜接分子Act1 參與下，IL-17可作用于上皮細胞等的IL-17RA和IL-17RC受體復合物來激活NF-κB、MAPKs信號通路引起下游炎性因子的釋放，介導一系列炎癥反應。盧永申等[18]發現IL-17能通過STAT3信號通路上調體外培養的Ha?caT 細胞K17 表達。一些對IL-17 信號通路起負性調節作用的調節分子也有被報道[19]，如TRAF3 和TRAF4，它們可競爭性抑制Act1。去泛素化酶USP25和A20 可抑制IL-17 信號，其機制是去除TRAF5 與TRAF6上的泛素分子。近年一些研究[20]發現miR-23b也參與IL-17信號通路的負向調節。

2 IL-17與COPD

2.1 IL-17 在COPD 慢性氣道炎癥中的作用 COPD是一種慢性氣道炎性疾病，中性粒細胞的激活和聚集是COPD 炎癥發生的重要環節。眾所周知，香煙煙霧暴露是導致COPD 主要的危險因素，過度暴露于香煙煙霧可引起氣道中性粒細胞活化和聚集。研究[21]表明：香煙煙霧提取物（CSE）可通過PI3K∕Akt 途徑使糖原合酶激酶3β（GSK-3β）失活，增加了IL-17RA∕RC的轉錄和支氣管上皮細胞IL-17R 的表達，從而誘導IL-8 產生，IL-8 是主要的中性粒細胞趨化因子，也即增加了趨化中性粒細胞在氣道聚集的作用。除此之外，Gouda M M 等[22]分別測定了吸煙COPD 患者、吸煙非COPD 患者及健康對照組的IL-17 血漿濃度及mRNA表達，結果提示，吸煙COPD組上述指標均高于吸煙非COPD 組及健康對照組，該研究表明IL-17 在吸煙者中促進了COPD的發生。有研究[23]發現AECO?PD患者血漿IL-17、IL-1β水平顯著高于穩定期COPD患者及健康對照組，且和CRP、中性粒細胞百分比正相關，與FEV1%pred 負相關，提示血清中IL-17 可作為預測COPD急性加重及持續中性粒細胞氣道炎癥的生物學標志。在小鼠氣道炎癥模型中，IL-17 可通過誘導IL-8或rMIP-2的釋放來動員中性粒細胞在氣道中浸潤[24-26]。在氣道內，COPD患者痰液中細胞因子的定量顯示，IL-17濃度較高，并與中性粒細胞趨化介質CXCL8 和IL-6 的濃度呈正相關[27]。總而言之，IL-17可通過誘導多種細胞因子及炎性因子的釋放而參與中性粒細胞募集和活化的多個環節。

2.2 IL-17在COPD肺氣腫中的作用 肺氣腫是慢阻肺共有的特征[28]，肺終末氣道異常持久的擴張是肺氣腫的病理改變。目前認為肺氣腫發生與蛋白酶與抗蛋白酶比例失衡、氧化應激損傷肺實質等有關。在彈性蛋白酶誘導的小鼠肺氣腫模型中，研究者發現用豬胰彈性蛋白酶（porcine pancreatic elatase,PPE）處理的野生型小鼠的靜態肺順應性、氣腔增大程度及肺泡壁的破壞程度顯著高于生理鹽水處理的野生型小鼠及PPE 處理的IL-17A+組小鼠。有研究者[29]發現，暴露于香煙煙霧的野生型小鼠肺組織經HE 染色顯示，肺泡增大、炎性浸潤增加，相反，IL-17A+小鼠，肺活量及肺氣腫情況得到部分改善，肺組織中炎性浸潤亦減少，提示IL-17 在肺氣腫發展中發揮著重要作用[30]。早期發作的肺部炎癥被認為是肺氣腫發展的主要因素，研究[31]表明，野生型小鼠肺泡灌洗液中的炎性因子，如KC,MIP-2 及IL-1β 均高于敲除IL-17 的小鼠。提示IL-17A在急性中性粒細胞炎癥和隨后釋放的大量彈性蛋白酶導致的肺氣腫性變化的發展中起著重要作用。IL-17還可通過增加MMPs的釋放參與肺氣腫的蛋白酶-抗蛋白酶失衡機制[32]，導致細胞外基質降解、支氣管結構破壞、小氣道和肺實質異常重塑，從而導致小氣道阻塞和肺氣腫。還有研究者發現IL-17可促進體內氧化劑的產生導致氧化-抗氧化失衡。可見，IL-17可參與早期肺部炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激等多個環節促進肺氣腫的發生發展。

2.3 IL-17在COPD急性加重中的作用 慢性阻塞性肺疾病的急性加重（acute exacerbations of chronic ob?structive pulmonary disease,AECOPD）即患者在某種誘因下，短期內出現咳嗽、咳痰、呼吸困難加重，是COPD患者死亡的主要原因[33]。感染是導致AECOPD 最常見的原因，其中40%-60%與細菌感染相關，與穩定期COPD 相比，AECOPD 誘導痰中微生物負荷增加。巨噬細胞吞噬細菌后釋放IL-1β、IL-6、IL-23 等細胞因子，誘導相應細胞產生IL-17，促使中性粒細胞活化并在炎癥局部浸潤，活化的中性粒細胞產生蛋白酶可水解IL-22R，IL-22R活化后，誘導上皮細胞分泌抗菌肽的功能被削弱，從而對病原體的免疫反應不良，導致肺損傷引起AECOPD。未分型流感嗜血桿菌（NTHi）是AECOPD 患者氣道中最常分離出的微生物，研究[34]發現，在NTHi 相關的慢性阻塞性肺疾病惡化中，IL-17水平升高。人流感病毒（human rhinovirus,HRV）也是與AECOPD 相關的常見病原體。有研究[35]表明，HRV 感染可使60%的COPD 患者繼發于細菌二重感染而導致病情加重。IL-17在HRV-16誘導CXCL8和β-防御素2的產生及抑制CCL5的產生中發揮協同作用[36]，在預先存在高水平的IL-17的情況下，病毒感染可能導致炎癥和癥狀加劇。另外，DING G Z等[37]發現在AECOPD 組中的IL-17、hs-CRP、D2 聚體水平顯著高于穩定期COPD 組及健康對照組。可見，IL-17 在多種病原體導致的COPD急性加重過程中可能發揮著關鍵作用。

3 展 望

慢性阻塞性肺疾病是全球性的健康問題，發病率與死亡率均居高不下，該疾病的臨床癥狀主要與肺部慢性炎癥、氣道結構的改變導致氣流受限以及肺泡壁的破壞導致肺氣腫有關。IL-17 作為Th17 細胞分泌的促炎細胞因子在COPD發病機制及病理生理變化中發揮著重要作用，以往的治療通常是舒張支氣管及糖皮質激素減輕炎癥反應，而目前多種研究發現，使用抗IL-17 抗體治療在減輕中性粒細胞聚集、減輕炎癥方面有一定療效，為今后慢阻肺的預防和治療提供了新的思路。同時，IL-17 在COPD 中的作用尚未完全闡明，未來仍需要更多的研究了解IL-17 在COPD 發生發展中的更加細節的機制。