中草藥相關肝損傷研究進展*

馬利節 孔曉妮 高月求

上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床免疫研究所(上海市中醫臨床重點實驗室，上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科) ( 上海， 201203)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑及其代謝產物以及輔料等所誘發的肝損傷[1]。其中，傳統中藥、天然藥物及其相關制劑引發的肝損傷統屬于中草藥相關肝損傷(HILI)范疇[2]。近年來，隨著中醫藥在全球的普及、藥品不良反應監測體系的完善，HILI受到廣泛關注。回顧性研究表明中國大陸DILI年發病率約為23.80/100 000，且HILI約占DILI的26.81%[3]。

HILI病機復雜，目前尚未完全闡明。中草藥本身的肝毒性是HILI發生的最直接因素。中草藥的品種混淆[4]，外源性有害物質污染，加工炮制、配伍不當[5,6]，給藥方式及療程有誤，中西藥不合理聯用[7]等均可致HILI[8]。此外，HILI亦與患者的個體差異及基礎疾病相關[9]。研究表明，HILI與DILI發病機制相同，包括藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性[2]。某些中草藥所致的肝損傷可同時存在直接肝毒性及特異質性肝毒性兩方面。

1 直接肝毒性

藥物的直接肝毒性即固有型肝損傷，是指攝入體內的藥物和/或其代謝產物對肝臟產生的直接損傷，通常可預測，并呈劑量依賴性[1，10]。按照毒性物質，直接肝毒性中藥可以分為苷類、萜類、生物堿類、毒蛋白類、其他毒性成分等。

1.1 苷類 根據苷元的化學結構和藥理性質，苷類可分為氰苷類、強心苷類和皂苷類。氰苷類和強心苷類相關肝損傷報道較少,而皂苷類相關肝損傷報道日益增多[11]。黃藥子、重樓、何首烏、商陸、芫花、鴉膽子、地榆、合歡皮、蒼術、梔子、柴胡、三七、金粟蘭、夾竹桃等藥物的肝毒性可能與其皂苷成分相關[12]。其中，重樓、黃藥子、柴胡和三七皂苷類相關肝損傷報道較多。根據化學結構分類, 重樓和黃藥子為甾體皂苷類, 柴胡和三七則屬于三萜皂苷類。

重樓引起的肝毒性主要表現為脂肪肝、氧化損傷、代謝改變和線粒體功能障礙等多種毒性作用[13]。黃藥子皂苷肝毒性與線粒體損傷相關：黃藥子皂苷可破壞肝細胞膜Ca2+-Mg2+-ATP、Na+-K+-ATP酶活性，降低Ca2+泵、Na+泵功能，引發線粒體損傷或氧化損傷[14]。柴胡皂苷可通過活化CYP450酶系CYP2E1亞型，導致內源性物質代謝紊亂，降低超氧化物歧化酶(SOD)活性，增加乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)濃度，從而對細胞膜造成氧化損傷[15-17]。此外，三七總皂苷通過誘導CYP450酶系CYP1A2、CYP3A4 和CYP2C9的表達，與其他藥物發生相互作用，最終導致肝損傷[18,19]。

1.2 萜類 萜類為所有異戊二烯聚合物及其衍生物的統稱，引起肝毒性的萜類成分主要包括揮發油、二萜與三萜。黃藥子、雷公藤、川楝子、草烏頭、鴉膽子、艾葉、苦楝子、薄荷、大戟、決明子、貫眾、馬桑葉等藥物的肝毒性可能與其所含的萜類有關。

薄荷油中的胡薄荷酮成分為單萜類化合物，可能導致直接肝毒性。胡薄荷酮具有左旋、右旋兩種異構體，其中右旋胡薄荷酮在體內主要經CYP1A2代謝生成薄荷呋喃,通過與某些蛋白共價結合，并過量消耗谷胱甘肽,進而導致直接肝毒性[20]。胡薄荷酮還可在肝臟氧化為其他物質,參與肝損傷過程[21]。雷公藤甲素為松香烷型二萜類化合物[22]，主要通過誘導細胞凋亡和自噬引發肝損傷，具體機制可能與其抑制細胞膜ATP酶活性、促進氧化應激反應及細胞凋亡因子釋放有關[23]。川楝素是四環三萜化合物，也是川楝、苦楝的主要藥效成分[24]，毒理學研究發現川楝素具有明顯的肝臟毒性，并呈時間、劑量依賴性，其致毒機制與川楝素代謝活化后形成的3-取代的烯二醛中間體有關[25]。

1.3 生物堿類 吡咯里西啶類生物堿(PAs)為雙環氨基醇類衍生物，通常由千里光次堿和千里光酸兩部分組成[26]，包括飽和型和不飽和型。其中，不飽和型PAs具有明顯肝毒性[27]，主要引起靜脈閉塞性疾病(VOD)/肝竇阻塞綜合征(HSOS)[28]。PAs主要集中在菊科的菊三七屬。近年來，誤服菊三七所致HSOS臨床報道日益增多，然而PAs相關HSOS的形成機制尚未完全闡明。

不飽和型PAs在CYP450酶CYP3A的氧化脫氫作用下，形成脫氫吡咯烷生物堿(DHPAs)，與蛋白質形成吡咯-蛋白質加合物(PPAs)，損傷肝竇內皮細胞，從而引發HSOS。此外，PAs亦通過上調基質金屬蛋白酶(MMPs)[29]、減少還原性谷胱甘肽(GSH)[30]、激活毒性代謝[31]、損傷細胞器[32]以及降解Bcl-xL[33]等途徑引發肝損傷。

1.4 毒蛋白及其他類 含毒蛋白成分的中藥有蒼耳子、巴豆、天花粉、蜈蚣、烏頭、五倍子、石榴皮等[34]。蒼耳子是臨床上引起直接肝毒性的主要毒蛋白類中藥，其蒼耳子油成分通過破壞內源性自由基清除系統，誘發脂質過氧化，進而導致肝細胞損傷[9，35，36]。同時，針對免疫相關基礎疾病患者，蒼耳子不會引發特異性肝損傷[37]。

虎杖、訶子、五倍子、石榴皮等藥物的肝毒性可能與其所含的鞣質類成分有關[38]，鞣質類成分可直接誘導肝損傷,引起肝小葉中央壞死, 長期大量應用可引起脂肪肝、肝硬化等病變。

夏枯草、蘆薈、決明子等藥物的肝毒性可能與其所含的大黃素型蒽醌類成分相關[39]，具體機制涉及膽鹽輸出泵的抑制(BSEP)[40]、Fas蛋白表達的上調[41]、細胞周期調節因子的改變[42]及線粒體呼吸鏈復合物的下調等[43]。

2 特異質性肝毒性

藥物的特異質性肝毒性目前尚無明確定義[44]，包括免疫特異質及遺傳特異質肝毒性[1]，通常不可預測，與用藥劑量、療程無關，且個體差異顯著、臨床表現多樣，并具有再激發可能[45]。天然免疫及獲得性免疫均可介導免疫特異質肝毒性[46]。特異質性HILI多由獲得性免疫介導形成，即指中藥或其代謝產物與肝臟特異質蛋白結合形成免疫復合物，進而引起機體獲得性免疫應答，導致肝細胞損傷，常可伴肝外組織器官受損[47]。近年來，何首烏、白鮮皮所致免疫特異性肝損傷臨床報道較多。

針對特異質性HILI，多數學者認同免疫應激“三因致毒”假說, 為特異質性HILI的客觀辨識提供了理論依據[44,48]。如何首烏免疫特異質性肝毒性“三因致毒”的機制為：當機體處于免疫炎癥狀態時，何首烏中的反式二苯乙烯苷進一步增強機體免疫應激反應，從而增強順式二苯乙烯苷對PPAR-γ通路的抑制作用，最終導致肝細胞損傷[49]。白鮮皮特異質性肝毒性亦符合“三因致毒”假說，然具體機制尚未闡明，僅有研究發現在免疫應激狀態下, 白鮮皮可致特異質肝損傷[50]。

3 結語

目前，中藥安全性受到了廣泛關注，HILI的發生嚴重限制了中藥的臨床應用及現代化、國際化發展。然而，以中藥為整體，與西藥的某一類藥物如抗腫瘤、抗結核藥物等進行比較，從而得出HILI占DILI首位的結論有失偏頗。近年來，隨著化學分析方法的進步，肝損傷相關中草藥代謝動力學研究的深入，HILI相關毒理作用亦逐漸明晰。因此，建立全面成熟的中藥肝損害監測體系，合理應用中藥，做到減毒控毒是中藥現代化發展的重大目標。同時，2016年發布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》，對肝損傷相關藥物進行了三級分類：①按類別將肝損傷相關藥物分為中草藥、化學藥和生物制劑；②按功效將中草藥分為清熱、補益類等，化學藥分為抗腫瘤、抗結核類等；③按具體品種對比中草藥和化學藥，以避免因分類不合理導致HILI占DILI比例統計不準確。