A型肉毒毒素治療化膿性汗腺炎的研究進展

陳強 張世紅 湯潔瑩 楊建民 李薇薇

【提要】化膿性汗腺炎是一種病變首發于毛囊的慢性化膿性炎癥，以反復發作的痛性結節、膿腫、竇道、瘢痕形成為主要特點。其發病機制與遺傳、免疫、感染、內分泌、吸煙、肥胖等多種因素有關。以往，化膿性汗腺炎的治療包括抗生素治療、手術治療、放射治療、激光治療等，但效果都不盡理想。近年來，相關報道顯示A 型肉毒毒素注射治療化膿性汗腺炎具有較好的效果。本文就化膿性汗腺炎的發病機制、臨床表現、診斷、傳統治療方法和A 型肉毒毒素治療的相關進展進行綜述。

化膿性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）又名反常性痤瘡（Inversa acne，AI），是一種病變首發于毛囊的慢性化膿性炎癥性皮膚疾?。?］。臨床上將聚合性痤瘡、化膿性汗腺炎及頭皮穿掘性蜂窩組織炎共同歸結為毛囊閉鎖三聯征［2］。HS 患病率為1／3 000～1／400，女性好發，男女比為1 ∶5～1 ∶2，發病年齡多在20～30 歲，青春期前發病少見［3-5］。本文對化膿性汗腺炎的發病機制、臨床表現、診斷、傳統治療方法和A 型肉毒毒素治療的相關進展進行綜述。

1 發病機制

HS 的發病機制錯綜復雜，目前多認為毛囊的改變是發病的核心因素，免疫異常是疾病發生發展的必要條件，細菌感染是疾病加重的重要條件，還有其他因素也參與了疾病的發生發展［6］。吸煙、肥胖、遺傳性家族史、雄激素和機械摩擦（皮膚褶皺部位）等均是HS 發病的危險因素或激發因素［7］。近年來，HS 在遺傳、免疫學研究上取得重大突破，少數患者已明確是一種與γ 分泌酶基因（如PSEN1、PSENEN 和NCSTN）相關的常染色體顯性遺傳病［8-10］，一般發病較早，皮損較為嚴重。Notch 信號通路傳導和Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）也參與了疾病的發生過程［11］。毛囊漏斗部的上皮細胞過度增生造成毛囊口及皮脂腺的阻塞，皮脂排出不暢，之后繼發細菌感染［12］。雖然在患者皮損中可培養出多種菌株，但這些菌株并不固定［1］?？赡艿闹虏〖毦ń瘘S色葡萄球菌、厭氧性鏈球菌、微需氧鏈球菌、草綠色鏈球菌、黑素擬桿菌、棒狀桿菌、消化鏈球菌屬，以及革蘭陰性桿菌［13-15］。細菌感染在化膿性汗腺炎的發病過程中起著非常重要的作用，長期有效的抗菌治療可有助于改善或解決HS 的病變情況。該病的明確病因仍需探索，從基因、信號傳導通路水平著手治療該病，還需很長的路途要走。

2 臨床表現

化膿性汗腺炎的病理生理主要包括毛囊口閉塞及炎癥反應。毛囊口閉塞導致毛囊導管擴張、破裂，毛囊內容物（如角蛋白和細菌）溢出到真皮周圍，誘導中性粒細胞和淋巴細胞強烈的趨化反應；炎性細胞浸潤導致膿腫形成，最終導致毛囊皮脂腺單位和其他相鄰附件結構的破壞［16］。臨床表現上，HS 早期以簇集的黑頭粉刺為特征，之后竇道、膿腫及瘢痕不斷發生，很難自然緩解，長期遷延不愈，結節、囊腫、竇道、攣縮瘢痕等多種皮損同時存在。皮損好發于腋窩、腹股溝、肛周和乳暈區等大汗腺豐富部位，也可發生于面部、頸部和軀干等部位［17］?；颊呖刹l重度痤瘡、聚合性痤瘡和藏毛囊腫等，由于長期慢性炎癥刺激，可繼發鱗狀細胞癌［8，18-19］。Hurley［20］于1989 年最先根據病損的范圍及有無瘢痕、竇道等，把HS 分為3 期，Ⅰ期：單一或多發膿腫形成，無竇道或瘢痕；Ⅱ期：一個或更廣泛的復發性膿腫，伴竇道形成和瘢痕；Ⅲ期：整個病損區均有多發性相互連接的竇道和膿腫。HS 嚴重影響患者的社交、心理及生活質量。在社會心理學方面，在所有參與評估的皮膚病中，反常性痤瘡對患者生活質量的影響最為顯著［16］，常伴隨抑郁以及焦慮癥的發生［21］。因此，化膿性汗腺炎不僅給患者帶來疼痛不適、生活的不便，而且還會造成不同程度的社交困難和精神心理障礙。

3 診斷

依據發病年齡、好發部位、多種炎癥性皮損同時存在（如丘疹、囊腫、竇道、攣縮瘢痕，伴滲膿）、無明顯中毒癥狀、單純抗生素治療效果差等可以初步診斷，不能明確診斷者可行組織病理檢查協助診斷。組織學上主要表現為毛囊及毛囊周圍炎，以及毛囊和皮脂腺結構破壞引起的肉芽腫性炎癥［22］。歐洲S1 的HS 指南的診斷標準［16］：①病史，每6 個月出現超過2 次以上反復發作的疼痛性或者化膿性皮膚損害；②皮損，臨床出現結節（炎癥性／非炎癥性）、竇道（炎癥性／非炎癥性）、膿腫、瘢痕等；③部位，皮損主要累及腋窩、腹股溝、會陰部位和女性的乳房下。在鑒別診斷上，主要與毛囊炎、潰瘍性皮膚結核、腹股溝肉芽腫等相鑒別。

4 傳統治療方法

HS 的病因及發病機制錯綜復雜，傳統的治療方法也多種多樣，如藥物治療、激光治療、外科手術治療等［23］。Ⅰ期的治療方法包括抗菌藥物、內分泌治療、維A 酸、鋅制劑、冷凍治療、射頻治療、短程口服或局部注射糖皮質激素治療；Ⅱ期的治療方法包括CO2激光、免疫抑制劑治療、局部切除、放射治療、射頻治療；Ⅲ期的治療方法包括放射治療、廣泛性切除、竇道切開［24］。但是，化膿性汗腺炎目前尚無統一的治療方法。藥物抗感染、抗炎、抗增生等雖然可在短期內獲得較好的治療效果，但是復發的概率很高，長期口服藥物副作用明顯；對于皮損較為嚴重的HS，光動力治療也是一種可供選擇的治療手段［25］；生物制劑如阿達木單抗和英夫利昔單抗可以有效治療嚴重的HS 并改善患者的生活質量［26］，但價格昂貴，國內較少采用。對于藥物治療無效或是效果不佳者，可以考慮外科手術治療，根據患者皮損面積選擇不同的手術方法，如切開引流術、局限性切除縫合術、廣泛的根治切除和皮膚移植術等，國外較常應用皮膚移植術進行治療［27］。根治性切除術被認為是治療本病的首選方法，但同樣存在著一定的復發率。迄今為止，國內外文獻也沒有能有效指導臨床的隨機對照試驗的相關報道［28-30］。

5 A 型肉毒毒素治療

A 型肉毒毒素（Botulinum toxin，BT）是肉毒桿菌生長繁殖過程中產生并釋放的外毒素，可選擇性作用于外周膽堿能神經末梢與肌肉接頭，抑制乙酰膽堿釋放，使骨骼肌麻痹，產生“化學去神經作用”。可應用于治療肌肉運動障礙類疾病，例如頑固性頭痛、慢性偏頭痛、面肌痙攣、神經源性膀胱等；也被廣泛應用于美容整形外科領域，例如除皺、良性咬肌肥大、單純性小腿肌性肥大等。此外，A 型肉毒毒素因具有抑制油脂分泌、縮小毛孔、減少汗腺分泌等作用，近年來通過在面頸部微量表淺注射，用于嫩膚、治療局灶性多汗癥方面較為廣泛［31］。

A 型肉毒毒素治療HS 的首次報道是在2005 年，O＇Reily等［32］報道應用A 型肉毒毒素治療1 例HS 患者取得良好效果，雙側腋窩皮損內注射了250 U 的A 型肉毒毒素，治療后患者皮損消失，緩解期長達10 個月。2009 年，Feito-Rodríguez 等［33］報道了1 例7 歲HS 患兒的A 型肉毒毒素治療，病損累及雙側腹股溝皮膚，該患兒對所有的局部用藥和全身用藥都有頑固抵抗，可有部分緩解，但停止治療后早期即可復發。后在每一側腹股溝區皮膚注射了40 U A 型肉毒毒素，達到了6 個月的完全緩解。復發后，再次治療反應良好。2014 年，Khoo 等［34］報道了1 例A 型肉毒毒素治療46歲女性Ⅱ級HS 患者，病損主要累及腋窩和腹股溝，3 年內腋窩病損接受了4 次A 型肉毒毒素治療，每側50 U，最終獲得超過1 年的完全緩解。2019 年，Shi 等［35］報道了1 例41 歲的Ⅲ級HS 女性患者，病損累及雙側腋窩及腹股溝，伴有疼痛及活動障礙，傳統治療方法效果不佳。給予每3 個月注射一次A 型肉毒毒素（連續注射4 次），極大緩解了疼痛并控制了病情。2019 年，Campanati 等［36］報道了兩例A 型肉毒毒素治療Ⅱ級HS 的成功案例，完全緩解期平均為6～12 個月，治療效果明顯。

A 型肉毒毒素影響HS 的確切過程和機制尚不清楚。眾所周知，潮濕的環境對細菌的繁殖及炎癥的發展具有促進作用，而細菌的繁殖又會進一步加重瘢痕的形成［37］。A 型肉毒毒素通過阻斷乙酰膽堿釋放，減少過度活動的膽堿能神經纖維介導的汗腺分泌。通過減少汗液排出，進而減少皮膚菌群的數量并降低其潛在的促炎作用［38］。關于A 型肉毒毒素治療效果的另一個假設認為，A 型肉毒毒素切斷了整個毛囊皮脂腺和頂泌汗腺的分泌功能，從而阻止了毛囊物質通過真皮的破裂和擴散，而這種物質則會促進炎癥和竇道形成［33］。

目前，所有的關于A 型肉毒毒素注射治療HS 的相關報道均顯示該方法具有較好的治療效果和滿意度，但尚缺乏大樣本量的前瞻性臨床對照研究。隨診HS 發病機制和相關臨床研究的不斷深入，A 型肉毒毒素注射治療作為一種操作簡單、副作用小、安全性高的方法，也許能為化膿性汗腺炎的治療提供新的突破。