原發性獲得性鼻淚管阻塞發病機制的研究進展

于欣悅 綜述 陳榮新，梁軒偉 審校

(中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣州 510060)

眼科門診約3%的患者有淚道阻塞性疾病[1]，阻塞可以發生在淚道的任何部位，常見于淚小點、淚小管、淚囊-鼻淚管交界處及鼻淚管下部[2]，其中淚小管以下部位阻塞的病例占87%[3]，常出現典型的溢淚癥狀。有研究[4]表明原發性獲得性鼻淚管阻塞(primary acquired nasolacrimal duct obstruction，PANDO)平均年發病率為30.47/10萬，其診斷標準為溢淚癥狀，淚道沖洗提示淚道完全阻塞，沖洗液全部從上/下淚小點返流，阻塞部位位于鼻淚管，伴有或不伴有黏性或膿性分泌物，排除其他繼發因素[2]。PANDO是一種不明原因的臨床綜合征，該病的特征是40 歲以上患者的溢淚癥狀、女性多見及容易繼發急性或慢性淚囊炎的癥狀和體征，有可能合并或繼發結膜角膜炎癥或其他眼周組織感染。該病最常見的溢淚、溢膿等癥狀給患者的日常生活和工作帶來極大影響，常伴發的急性或慢性淚囊炎作為一種感染性疾病也可向眼球及眶內蔓延，由于可能引起眼內炎等嚴重并發癥而常被認為是內眼手術的禁忌證。

近年來，隨著人民經濟生活水平的提高，用眼衛生逐漸被大家重視，PANDO的診治也得到更多研究者的關注。國內外學者在其流行病學特征和發病機制方面的探究業已取得一些進展。本文將通過文獻綜述的方式加深對PANDO發病機制的認識，希望為未來進一步的研究提供一些指引，并更好地指導臨床上對PANDO患者的診療。

1 PANDO 患者的臨床特征

Henry Traquair在1941年首先描述了一種“原發”類型的慢性淚囊炎，該病具有明顯的女性發病偏好并且病因未明。Linberg和McCormick于1986年首次提出“原發性鼻淚管阻塞”一詞或“PANDO”，他們將其描述為一種原因不明的臨床綜合征，其特征是好發于40 歲以上的人群，且女性占優勢[5]。既往的組織病理學研究[6-7]表明該病的特點是鼻淚管的進行性炎癥反應，在此基礎上進一步發生組織纖維化最終導致阻塞，由此引起的臨床癥狀主要為不同程度的溢淚、溢膿，或可繼發淚囊囊腫、急性及慢性淚囊炎等。

2 PANDO 的病理學改變

普遍認為PANDO的病理學改變主要為鼻淚管阻塞部位的慢性炎癥及局部組織纖維化。Lee-Wing等[8]對166例因患PANDO而接受淚囊鼻腔吻合術(dacryocystorhinostomy，DCR)的患者進行了202次淚囊活檢，結果發現65%的標本顯示為慢性炎癥，202例均未發現腫瘤。另一篇1986年發表的文獻[9]顯示PANDO早期病例表現為沿狹窄的鼻淚管全長的慢性活動性炎癥，可見周圍組織水腫，上皮下有致密的淋巴漿細胞浸潤且壓迫管腔，灶性上皮增生伴杯狀細胞耗竭，偶見鱗狀化生，而上皮細胞完好無損。中期病例表現為炎癥過程局部消退，慢性炎癥區不連續，淋巴細胞浸潤明顯減少，纖維組織節段性替代導管管腔，隨后局灶性閉塞，上皮呈現散在的細胞巢。晚期病例表現為鼻淚管整個管腔被成熟的纖維組織所覆蓋，未見上皮和腺體包涵體，慢性炎癥細胞散在分布于纖維組織內。結合臨床與病理結果的分析表明，炎癥浸潤和組織水腫導致的鼻淚管腫脹壓迫先于臨床慢性淚囊炎的發生。

Paulsen等[10]則研究了PANDO鼻淚管在電子顯微鏡下的特征，并與6個尸體對照樣品進行了比較。他們將其病理改變分為輕度(炎癥或纖維化僅限于上皮下黏膜的上三分之一)，中度(炎癥或纖維化僅限于黏膜的上半部分)及重度(炎癥或纖維化涉及黏膜的全部厚度)。輕度組主要病理表現為杯狀細胞和漿液腺的高分泌。中度組除炎性浸潤外還表現為不同程度的分化上皮細胞丟失、上皮下成纖維細胞增多、裸露上皮局灶區和基底膜增生，淚道周圍海綿體表現為管壁增厚、內膜增生、管腔狹窄甚至閉塞。重度組表現為基底膜增厚，上皮細胞鱗狀化生，海綿體血管丟失，黏膜纖維化，鼻淚管管腔完全閉塞。疾病早期透射電鏡可見上皮細胞基本完好，而在慢性期上皮細胞發生改變，包括形狀不規則、突起長、核不規則致密、細胞質濃縮、線粒體稀疏、內質網和高爾基體的丟失，周圍淋巴細胞呈退行性改變。由于淚道與鼻腔密切的毗鄰關系，Mauriello等[11]對37例PANDO患者的研究中有90%的病例表現為淚道慢性炎癥和纖維化改變，40%的病例表現為局灶性上皮潰瘍。而他們在鄰近的鼻黏膜中也發現了類似的變化，因此可以假設鼻部炎癥要么繼發于淚囊炎，要么淚道阻塞可能是導致鼻炎的原因。

3 PANDO 可能的發病機制

3.1 解剖參數差異

鼻淚管相關的解剖學參數差異可能與PANDO的發病有一定相關性，這種猜想的基礎是流行病學依據[12]，研究表明PANDO發病具有明顯的女性偏向性(68%～73%)。由于鼻淚管的長度、管腔面積、位置等和種族及性別有關，Ramey等[13]回顧性分析了72例患者的計算機斷層掃描(computed tomography，CT)影像學數據，結論是男性鼻淚管長度和體積明顯大于女性，與年輕患者相比，50歲以上患者的管腔面積明顯增大，且鼻淚管底部與起始段的面積之差具有統計學意義，黑人患者管腔面積明顯大于白人。倪長寶等[14]對中國成年人40具(80側)尸頭鼻腔進行測量發現鼻淚管平均長度14.14 mm；前鼻孔內下緣交點至同側鼻淚管開口前緣平均距離為29.00 mm，下鼻甲附著緣前端至鼻淚管開口前緣平均距離為11.07 mm。另一項納入37例患者的研究[15]表明，鼻中隔軸向偏離的位置和角度、骨性下鼻甲與上頜竇內側壁夾角的寬度、下鼻道測量值和異常的中鼻甲都可能是PANDO發病的相關因素。雖然有學者觀察到PANDO患者的鼻淚管更狹窄，但在尸體的數據測量中發現正常的鼻淚管也存在很大解剖學變異[16]，所以并沒有足夠的證據證明該觀點。一項病例對照研究[17]發現患者和正常對照組的骨性鼻淚管體積沒有顯著差異，并且兩組之間的范圍有重疊，這意味著該因素可能與阻塞是否發生沒有明顯關系，而淚道阻塞的女性出現的骨性鼻淚管體積增加很可能是由于絕經后骨質管擴張導致。總的來說，骨性鼻淚管的長度、橫截面積及鼻腔參數的差異對PANDO發病的影響還存在很多爭議，未來需要更多影像學、尸體及活體測量的數據提供更多證據。

3.2 鼻咽部損傷

由于淚道與鼻咽部密切的毗鄰關系，有研究者猜想胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)可能與PANDO的發生有關。在一項納入了180例PANDO患者的研究中[18]，經胃食管反流病問卷評估(reflux diagnostic questionnaire，RDQ)后發現GERD的患病率為20%(180例患者中有36例)，而正常對照組中GERD的患病比例為10.6%(180例患者中有19例)，且這種相關性在女性和60歲以上的患者中更高。關于二者之間發病相關性可能的機制，他們提出四種可能：1)與慢性鼻竇炎一樣，胃酸反流可能會引起直接的損傷，導致鼻淚管(nasolacrimal duct，NLD)黏膜水腫、炎癥和隨后的阻塞。2)反流引起的自主神經高敏過度刺激可能導致NLD黏膜水腫，至少是暫時性的NLD閉塞。3)幽門螺桿菌對鼻淚管組織的危害作用。4)酸反流的直接破壞作用。2018年Mehta等[19]的研究也表明與一般人群相比，GERD在PANDO患者中的患病率有所增加。不過目前已知的證據只表明二者的發病有一定相關性，但對其具體的機制還沒有研究進行證明。另有文獻[20]表明臨床發現頻繁使用游泳池也可能與PANDO的發病相關，他們認為水中的氯可能對NLD存在潛在的損傷，該觀點有待進一步驗證。

3.3 抗青光眼藥物

一項納入384例(627眼)PANDO患者的前瞻性研究中[21]發現使用抗青光眼藥物組的患者(26/130，20%)中發生淚道阻塞的人明顯多于對照組(24/280，8.57%；P=0.002)，聯合使用局部抗青光眼藥物的患者出現淚道阻塞的風險顯著增加，且在局部抗青光眼藥物治療的患者中，鼻淚管全長阻塞和上段阻塞更為常見。另一項關于原發性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)和PANDO之間相關性的研究也發現青光眼患者長期使用含噻嗎洛爾的局部藥物會導致患鼻淚管阻塞的風險增加，但仍需要大規模前瞻性研究來確定這種聯系[22]，局部藥物的使用尤其是抗青光眼藥物與PANDO發病之間可能的聯系也是未來研究中需要繼續關注的重要方面。

3.4 女性特征與激素

由于PANDO在女性中發病居多，尤其常見于圍絕經期女性，所以與激素相關的因素尤為重要。Zolli和Shannon[23]對119例行DCR手術的PANDO患者進行研究，發現43%的患者過去有子宮切除或婦科病理發現的病史。因此研究者假設低水平的雌孕激素可能導致鼻淚管黏膜的干燥，致使上皮功能喪失并發生粘連，PANDO的發病類似于萎縮性陰道炎的發生過程。另一些研究則更加直接，Kashkouli等[24]的研究中均未發現52例PANDO患者與正常對照組在眼部化妝的頻率、血卵泡刺激素、黃體激素、雌二醇、孕酮和睪酮組成的性激素水平(標準實驗室水平)等因素存在統計學意義上的差異。

Gupta等[25]對人淚囊上皮進行免疫組織化學染色，發現雌激素和孕酮的受體為陰性，但該研究并未考慮納入患者的血激素水平。Ali等[26]對6具尸體和5個臨床淚道標本進行研究，用免疫組織化學法標記評估雌激素α、雌激素β、芳香酶、睪酮、孕酮、催產素、催乳素和生長抑素(somatostatins，SSTR)1～5受體在淚道的存在和分布情況，結果表明局部雌激素α、雌激素β和催產素表達強烈，但分布模式不同。睪酮和孕酮的表達更局限于絕經后女性淚道上皮的基底膜，而SSTR2和SSTR4僅在淺表上皮細胞的絨毛表面表達；催產素、芳香酶和催乳素在上皮下固有層和黏膜下腺體中額外表達。PANDO患者的樣本顯示：除催乳素的上皮免疫反應陽性外，所有激素的受體表達模式顯著減少或缺失。研究者基于這些激素在細胞和分子水平對免疫調節和炎癥的影響，提出了3個假說。第一，與正常男性相比，正常女性的表達水平較低，可能使局部微環境失去了這些激素的保護和抗炎作用。第二，淚道血管壁催產素表達減少可能易導致海綿體功能障礙、血管淤滯和黏膜水腫。第三，催乳素的表達定位于淚囊及鼻淚管的黏膜下腺，絕經后催乳素的減少或丟失可能導致腺體功能障礙和免疫調節功能的喪失，使相對狹窄的鼻淚管容易發生炎癥和阻塞。該團隊對手術獲得的健康淚囊的另一篇研究[27]發現催乳素誘導蛋白(prolactin-inducible protein，PIP)的高表達，提示其在淚道免疫防御功能中可能起重要作用。PIP是一條單鏈多肽鏈，能被催乳素和雄激素上調表達。它能與多種細菌結合，抑制細菌的增殖，它還能與CD4細胞、免疫球蛋白G和鋅α-2糖蛋白的可結晶片段(fragment crystallizable，FC)部分結合，其在黏膜組織中的豐富程度提示其在黏膜免疫中的作用。淚道引流系統有很大的黏膜表面，PIP可能在一定程度上保護淚道不受眼球表面細菌的持續攻擊，也介導局部免疫反應。PIP合成和調節中的紊亂可能與催乳素有關，并可能使淚道易受感染和炎癥。這些可能反過來使狹窄和易受傷害的鼻淚管組織反復遭到攻擊、纖維化、隨后阻塞，最后出現PANDO的臨床表現。

以上證據均提示全身或局部激素水平的變化及其對下游產物的影響可能與PANDO的發病有非常密切的關系，但是淚道不同部位的激素受體分布是否存在差異，為什么獲得性的淚道阻塞常常發生于鼻淚管而非淚小管，不同激素及其受體在局部細胞中具體參與作用的通路等問題都需要進行更加深入的探索。

3.5 病原體與感染

PANDO總會繼發急性或慢性淚囊炎，而淚道又與眼表和鼻腔相通，其中有大量潛在的致病微生物定植，那么感染性因素在PANDO的發生過程中扮演了什么角色呢？眼表感染或結膜炎的病史在鼻淚管阻塞發病之前并不少見，據報道[28]，過敏性結膜炎和過敏性鼻炎與鼻淚管阻塞的發病有顯著相關性(分別為OR=3.59，95%CI：3.28～3.94；OR=1.51，95%CI：1.33～1.71)。

Kashkouli等[24]對淚道1型和2型單純皰疹病毒和人乳頭瘤病毒進行免疫組織化學研究，未發現任何證據支持其與PANDO發病有關。另一項研究[7]對接受了淚囊鼻腔造口術的PANDO患者下鼻道樣本和淚道活檢標本中進行核酸提取，其中10例(20.8%)患者鼻拭子中發現冠狀病毒229E(3例)、冠狀病毒HKU1(2例)、呼吸道合胞病毒(2例)、冠狀病毒OC43(1例)、冠狀病毒NL63(1例)和腺病毒(1例)。在淚囊鼻腔造口術標本中檢測到4例(8.3%)病毒基因組，包括呼吸道合胞病毒(2例)、冠狀病毒HKU1(1例)和腺病毒(1例)。在呼吸道合胞病毒陽性方面，鼻黏膜拭子和淚囊活檢樣本之間有統計學上顯著的一致，筆者認為，考慮特定病毒如呼吸道合胞病毒和腺病毒引起組織纖維化特征，病毒感染可能是病因之一。

一項包含156 份慢性淚囊炎患者樣本的研究[29]發現金黃色葡萄球菌最為常見，其次是假單胞菌屬和痤瘡丙酸桿菌。另外，Mitra等[30]研究單側慢性淚囊炎患者發現需氧革蘭氏陽性分離株多于革蘭氏陰性分離株或厭氧分離株，其中金黃色葡萄球菌最常見，其次是銅綠假單胞菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)在這些分離株中高度流行，可以同時形成生物膜。Eshraghi等[31]對60例急性淚囊炎和40例慢性淚囊炎的患者樣本進行細菌培養發現52%的樣本中存在革蘭氏陰性菌，但只有18%的慢性淚囊炎中發現了革蘭氏陰性菌。

無論是細菌還是病毒，目前并沒有明確證據表明微生物感染與PANDO之間具有直接的因果關系，未來需要應用微生物組學等新技術來明確正常淚道系統中的微生物種類和數量的分布情況，并進一步闡明PANDO患者與正常人之間微生物譜系的差異。

3.6 局部細胞因子的變化

另一個值得關注的因素是淚液和淚道局部細胞因子的變化，持續存在的慢性炎癥反應一定伴隨著某些促炎和抗炎因子的種類和量的改變。Lee等[32]發現鼻淚管阻塞的患者術前白細胞介素(interleukin)-2、IL-6，IL-10、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)-2濃度明顯高于對照組。術后隨訪期間，行DCR組淚液中大多數炎性細胞因子(IL-1β，IL-2，IL-6，VEGF和FGF-2)高于對照組，但在取出淚道支架后迅速降至對照組水平。與手術結果良好的眼相比，復發患者淚液中轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β2和FGF-2水平較高。在Ali等[33]的研究中，收集淚液進行多重酶聯免疫吸附試驗，評估了總共35種與炎癥、血管生成和傷口愈合有關的因子，結果提示與非患病對照相比，PANDO患者患病眼眼淚中10種促炎細胞因子顯著上調，包括基質金屬蛋白酶9(metalloproteinase,M M P-9)、血清蛋白E 1、I L-6、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、VEGF-A和VEGF-R2、血小板內皮細胞黏附分子(plateletendothelial cell adhesion molecule，PECAM-1)、C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)、趨化因子配體2 (chemokine ligand，CCL2)和血小板衍生生長因子-AA(platelet-derived growth factor，PDGF-AA)。與非患病對照相比，3種抗炎細胞因子在PANDO患者患病眼中顯著上調，包括粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)、視黃醇結合蛋白4 (retinol binding protein，RBP4)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP-1)。患病患者的對側眼和健康受試者的對照眼之間沒有顯著差異。基于細胞因子的顯著改變，分析顯示PANDO發病機制中涉及的生物學途徑包括了炎癥、血管生成、凋亡負調節、細胞增殖和激素調節等途徑。

亦有研究表明淚液中炎癥因子的改變與其他眼表疾病和眼部異常相關，例如干眼及瞼板腺功能障礙[34-36]，而不同的受試者和采樣方法檢測出的細胞因子的種類與數量也不盡相同[37-38]。即便如此，細胞因子的改變仍是需要關注的重要因素之一，期待未來有更精確的方法明確正常人與PANDO患者細胞因子譜的差異，并尋找關鍵的信號通路來明確該病發生發展中核心的分子生物學機制。

4 結語

PANDO是一種病因不明的淚道阻塞性疾病，盡管淚道的再通或改道手術可解決大部分患者的溢淚、溢膿問題，但從解剖學及分子生物學等不同層面探索發病機制，尋找致病的關鍵性通路對于PANDO的早期防控具有十分重要的意義。期待在未來的臨床及基礎研究中能更加科學深入地探究鼻淚管阻塞的始動因素，為治療PANDO提供新的思路和干預靶點。

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