經(jīng)顱直流電刺激在自閉癥譜系障礙中的應(yīng)用及展望

鄔鈺瑋，李源莉，單春雷,,2b,2c

自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙，其主要特征包括社交互動能力缺陷、溝通障礙和重復(fù)性刻板行為等[1]。有相關(guān)研究表明：遺傳和環(huán)境因素是ASD發(fā)病的重要因素，甚至有研究提出環(huán)境因素占ASD發(fā)病風(fēng)險的50%左右[2]。但也有相關(guān)數(shù)據(jù)提示導(dǎo)致ASD的具體機(jī)制仍然不清[3]。ASD的治療方式基于各種不同的研究理論：例如基于環(huán)境因素而提出的減少ASD兒童屏幕暴露問題[4]、基于性格特征而提倡的音樂教育[5]、游戲治療[6]、結(jié)合觸覺、平衡覺和本體感等方面的感覺統(tǒng)合訓(xùn)練[7]、高強(qiáng)度高密度的應(yīng)用行為分析法等[8]。

近年來，研究者們開始關(guān)注ASD患者的腦部發(fā)育情況，更多地開始研究與改善腦發(fā)育相關(guān)的非侵入性治療，例如經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)等。其中，tDCS作為一種調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動的非侵入性治療方法在ASD治療中被廣為研究甚至投入應(yīng)用[9]。tDCS主要通過調(diào)節(jié)大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)的興奮性[10]，調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位的亞閾值，從而促進(jìn)或抑制突觸傳遞[11]。針對ASD患者，有學(xué)者認(rèn)為ASD患者存在右偏側(cè)化的問題，即特定的大腦區(qū)域(大多為左半球)的激活存在不足[12]，也有學(xué)者認(rèn)為ASD患者的癥狀是因鏡像系統(tǒng)受損而致[13]。關(guān)于ASD病因的研究和推論層出不窮，但無論學(xué)者們著手于何種方向，運(yùn)用tDCS針對ASD的治療和研究其基本理論是“陽極激活，陰極抑制”[14]。

如今越來越多的研究開始傾向于tDCS在ASD中的應(yīng)用。相較于TMS，tDCS并不需要患者長時間保持靜止不動，這對于功能低下和活動過度的患者而言非常方便[15]，尤其是那些患有ASD和注意力缺陷障礙的兒童。目前tDCS在成人ASD或高功能ASD患兒的研究和應(yīng)用較多，尤其是在認(rèn)知、情感、行為等研究方面。

1 tDCS干預(yù)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)在ASD中的應(yīng)用

背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)是目前ASD中較為常用的刺激部位，尤其是左側(cè)DLPFC。Schneider等[16]的研究選擇tDCS陽極作用于參與執(zhí)行功能的左DLPFC上，用以改善語言功能，尤其是語法和詞匯的習(xí)得，同時分析了tDCS對于ASD患者語言和認(rèn)知功能腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用，證實(shí)了tDCS陽極作用于左半球可能有助于促進(jìn)ASD個體大腦的激活。在Jacobson等[17]的研究揭示了tDCS的有效性與所測試的運(yùn)動、認(rèn)知等功能以及陰陽電極的極性相關(guān)，且tDCS陽極的刺激對認(rèn)知功能有更大的影響之后，關(guān)于語言、認(rèn)知方面與tDCS陰陽極在DLPFC作用相關(guān)的研究開始不斷增加。例如D'Urso等[18]為了降低左DLPFC區(qū)域的皮質(zhì)興奮性，選擇在該區(qū)域上進(jìn)行了陰極刺激，在接受連續(xù)10個工作日每天20min的1.5 mA的tDCS刺激后，8名年輕成人ASD患者的異常行為被成功改善；而Amatachaya等[19]考慮到ASD患者左半球區(qū)域激活不足，選擇了陽極1 mA的tDCS刺激作用左DLPFC持續(xù)20min，從而達(dá)到促進(jìn)和改善的作用。Hikmat等[20]基于ASD鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)理論研究[21]，在左右DLPFC雙側(cè)均進(jìn)行1mA的tDCS陽極刺激20min，以改善溝通交流、認(rèn)知等能力。結(jié)果證明，進(jìn)行雙側(cè)tDCS陽極刺激的ASD兒童在10次治療后的社會認(rèn)知和溝通能力有顯著改善。

另外一個調(diào)控DLPFC的研究方向是情緒和情感障礙。除了語言和認(rèn)知能力外，情緒和情感控制問題一直是ASD長期以來難以解決的問題。情感淡漠、情緒失控等方面的問題常常讓家長束手無策。Etkin等[22]通過功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)測量用以確定經(jīng)典Stroop范例的變體，即情緒化的面部表情Stroop任務(wù)執(zhí)行過程中潛在的大腦動力學(xué)數(shù)據(jù)，提出DLPFC和杏仁核與情感沖突檢測相關(guān)。Aishani等[23]針對ASD典型人群，分析行為學(xué)和事件相關(guān)電位的數(shù)據(jù)，用以推斷針對典型成人面部表情的神經(jīng)處理的差異和影響。但無論是在fMRI抑或是腦電圖的研究中，大腦的激活與行為之間的聯(lián)系都僅僅建立在相關(guān)推論上[24]。而tDCS作為一種重要的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可以直接通過弱直流電的刺激有效地改變神經(jīng)元的活動和行為，電流在活動電極和參考電極之間通過顱骨進(jìn)入大腦，從而降低或增強(qiáng)皮層的興奮性[25]。

有研究顯示ASD中感覺處理、認(rèn)知、重復(fù)性刻板行為等可能是由半球間失衡所引起的[26]。聞芳等[27]用腦電熵值對ASD兒童作為評估標(biāo)準(zhǔn)。在已知ASD兒童的腦電熵值比正常發(fā)育兒童更低的情況下，研究者證明：tDCS作用于左DLPFC皮質(zhì)區(qū)域后部腦區(qū)引起熵值上升的同時，提升ASD患者的大腦復(fù)雜度，平衡半球腦區(qū)，促進(jìn)神經(jīng)環(huán)路。

2 tDCS干預(yù)右側(cè)顳頂交界區(qū)在ASD中的應(yīng)用

右側(cè)顳頂交界區(qū)(right temporoparietal junction，rTPJ)目前已被廣泛建議作為與社會認(rèn)知相關(guān)的關(guān)鍵樞紐[28]。因此tDCS作用于右側(cè)顳頂交界區(qū)已被研究用來解決ASD兒童的社會認(rèn)知以及社交技能問題，特別是對于情感口語流利性的提高[29]。

社會認(rèn)知和社交技能所包含的內(nèi)容除了溝通交流對話，還包括共情、意圖信息的理解、自身情緒調(diào)控等方面。Esse等[30]在個案中將陽極以1.5mA的強(qiáng)度置于rTPJ，治療8d，每天30min，用以提高高功能成人ASD的社交功能；而后他們[9]用同樣的位置針對6例成人ASD患者使用真假刺激的對比方式，2.0mA的治療持續(xù)30min后即刻測評，結(jié)果顯示刺激改善了同理心和基于情感的口語表達(dá)流利度。他們所得到結(jié)果與Sellaro等[29]研究結(jié)果相似，即rTPJ在較高水平的社會認(rèn)知(例如共情)中起著至關(guān)重要的作用；同時證實(shí)rTPJ可成為ASD成人社會認(rèn)知和情感詞加工中的重要干預(yù)腦區(qū)；從而肯定了tDCS與ASD的治療干預(yù)相結(jié)合的效果[9]。甘甜等[31]研究了另一個較高水平的社會認(rèn)知—意圖信息的理解，他們的研究著重于分析右側(cè)顳頂交界區(qū)是否對助人意圖加工起到了核心作用，1.5 mA持續(xù)20min的tDCS陰極刺激是否會影響道德判斷中對助人意圖信息加工。結(jié)果證實(shí)rTPJ在助人行為中的重要作用，并提示可以運(yùn)用tDCS對ASD患者助人意圖信息的理解進(jìn)行加工，從而推動ASD患者的社會參與性和技能的提高。

3 tDCS應(yīng)用的安全性

tDCS的研究在很大程度上所采用的是哥廷根協(xié)議，其中包括使用時需要25cm2～35cm2的濕海綿，施加的電流大致為1～2mA，持續(xù)時間20min[32]。這是在經(jīng)過反復(fù)驗(yàn)證和試驗(yàn)后，在成人中被確認(rèn)的安全標(biāo)準(zhǔn)。而相較于其他病種，tDCS在ASD中的使用除了成人以外，還包括了兒童。兒童和成人之間的神經(jīng)解剖學(xué)差異，例如灰質(zhì)白質(zhì)體積的相對比例、頭圍大小等方面都有可能會導(dǎo)致研究中所觀察到的表面電場的變化[33]。因此，對成人來說較為安全和有效的標(biāo)準(zhǔn)可能并不完全適用于兒童。而當(dāng)治療或研究延伸到兒科人群時，美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲聯(lián)盟條例都會提出需要特別注意劑量的選擇[34]。Kilaru等[33]在關(guān)于兒童tDCS劑量方面的試驗(yàn)顯示在兒科人群中施加2mA或更大電流強(qiáng)度需要謹(jǐn)慎。

文獻(xiàn)中關(guān)于tDCS在ASD兒童和青少年中應(yīng)用安全性的描述很少，其中的一部分是基于經(jīng)顱電刺激(transcranial current stimulation ，tCS)所衍生的。Krishnan等[35]就安全性問題對超過191例接受過tCS的兒童進(jìn)行了研究分析，顯示沒有受試者經(jīng)歷過任何重大的副作用，且有約60%的研究報告分析指出tCS耐受性良好。他們對于tCS在患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病的兒童和青少年中應(yīng)用的安全性問題總結(jié)中提示“發(fā)紅”、“輕微刺痛”、“發(fā)癢”和“灼熱感”雖然是最常出現(xiàn)的輕微且短暫的不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)輕微且不可避免，同時相較于成人，兒童和青少年出現(xiàn)的此類不良反應(yīng)更少。此外，目前罕有關(guān)于tDCS誘發(fā)癲癇發(fā)作的病例報道出現(xiàn)[11]。因此tDCS作為治療措施其安全性較強(qiáng)，可以成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病的兒童和青少年的長期干預(yù)措施。

雖然tDCS適用性較為廣泛，耐受性和安全性較好，但與其他的非侵入性治療一樣，頭部含有金屬、裝有起搏器等患者要被排除在治療范圍之外[11]。如果患者不予配合或者無法忍受治療，也會被排除在外，例如在D'Urso等[18]的研究中有兩位ASD患者就因?yàn)闊o法忍受而中斷治療。tDCS的適用人群并沒有嚴(yán)格的規(guī)定，成人和兒童均可使用，但在給兒童使用tDCS時應(yīng)當(dāng)更為謹(jǐn)慎，可以通過心率變異性、呼吸頻率、血壓等重要參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測和分析[36]，以防因?yàn)閯┝繂栴}產(chǎn)生不良反應(yīng)。

4 總結(jié)

目前關(guān)于tDCS在ASD中的應(yīng)用基于“陽極激活，陰極抑制”的理論主要著重作用于DLPFC和rTPJ這兩個區(qū)域[14]，以改善ASD患者語言交流、社會認(rèn)知、情感、行為等方面。從各項(xiàng)研究可以發(fā)現(xiàn)，DLPFC所能夠作用的區(qū)域較廣，從語言習(xí)得到認(rèn)知再到刻板行為的改善都顯示有一定的效用，因此DLPFC是目前tDCS作用于ASD患者的重要腦區(qū)。而關(guān)于rTPJ的研究多著重于社會認(rèn)知和社交技能，這一部分的能力要求較高，所顯示的效果體現(xiàn)不是即刻的，因此雖也有部分研究，但范圍較窄。

目前為止，關(guān)于tDCS對于6歲以下ASD兒童的研究較少。因此，對于低齡ASD兒童是否適用、是否有更優(yōu)的治療手段，還需要進(jìn)一步研究。同時，tDCS的療程時間、強(qiáng)度、療程間隔等參數(shù)，以及所伴隨的藥物治療和個體特征等方面還需要進(jìn)一步探討研究，而不是單純的陽極激活，陰極抑制概念[14]。這些方面的關(guān)注，將促進(jìn)對于ASD患兒個體方面的研究，不同的ASD兒童所應(yīng)用的神經(jīng)調(diào)控的劑量、時長、部位都不相同。雖然目前為止tDCS被證實(shí)其安全性較高，但由于tDCS作用的ASD患者多為兒童，在安全性和耐受性方面還需要長期不斷的觀察和檢驗(yàn)。此外，一部分ASD兒童會有癲癇、注意力等方面的用藥，如何在用藥的情況下達(dá)到協(xié)同治療，或者運(yùn)用tDCS治療緩解藥物的副作用，達(dá)到最佳治療效果，也將成為研究的新方向。