宮頸錐切術對生育能力及妊娠結局影響的研究進展

高悅，王化麗

宮頸癌作為影響我國女性健康的第二大惡性腫瘤，近年發病率和死亡率呈上升趨勢[1]。而宮頸鱗狀上皮內病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）與子宮頸浸潤癌的發生密切相關[2]，目前按照低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial，LSIL）和高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial，HSIL）來分類，LSIL 指CIN1 及CIN2 p16（-）者；HSIL 指CIN3 及CIN2 p16（+）者。根據2019 美國陰道鏡檢查和宮頸病理學會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）指南，診斷為HSIL（CIN2）且＜25 歲或≥25 歲有生育愿望的女性可暫觀察，但如CIN2 持續2年或CIN3 則需要行宮頸錐切術。對于需要保留生育功能的原位腺癌（AIS）患者，可在錐切術后切緣陰性的前提下妊娠，但術后要堅持嚴密隨訪[3]。宮頸冷刀錐切術（cold-knife conization，CKC）、宮頸環形電刀錐切術（loop electrosurgical excisional procedure，LEEP）和宮頸激光錐切術均是目前臨床常用的術式。隨著宮頸病變的年輕化趨勢以及我國三孩政策的普及，越來越多的臨床醫生開始關注宮頸錐切術對患者妊娠方面的影響，對于宮頸錐切術是否與患者的生育能力、分娩方式和一些不良妊娠結局有關，目前的研究結論尚不一致。現對相關的研究進展進行綜述。

1 宮頸錐切術對生育能力的影響

目前對于宮頸錐切術是否影響生育能力的研究結論尚不一致，更多的觀點傾向于其并不影響生育能力[4]。有研究表明，與正常人群相比，錐切術后患者行體外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的發生率未明顯升高（1.5%vs.1.6%，RR=1.21，95%CI：1.04～1.42）[5]。Ding 等[6]研究證實錐切手術史亦不影響IVF及卵細胞質內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕的成功率。部分學者考慮宮頸錐切術所致的宮頸處瘢痕形成可能會阻礙精子通過，且手術破壞部分宮頸腺體，導致宮頸黏液分泌減少，增加精子進入時的阻力[7]。而Kyrgiou 等[8]通過Meta分析發現，經手術治療的女性受孕率高于未治療的女性（43%vs.38%，RR=1.29，95%CI：1.02～1.64，P＜0.01），并認為宮頸錐切術所致的宮頸狹窄一般不會影響精子通過，相反手術使宮頸長度縮短，減少了精子進入時的阻力，可能在某種程度上改善了不良的宮頸環境，使受孕率增加[9]，但考慮錐切深度可能對研究結果帶來影響，該研究并未按照錐切深度進行分類，可能影響結論的可靠性。另有部分研究者認為，多數宮頸病變患者存在人乳頭瘤病毒（human papillon virus，HPV）的感染，可致宮頸處的免疫屏障受損[10]，且患者多存在初次性生活早、吸煙和多個性伴侶等特征，同為不孕的危險因素[7]。因此還需進一步研究是疾病本身還是宮頸錐切術對生育能力造成影響。另有研究發現，部分錐切術后患者性欲減低，對手術和疾病進展產生焦慮和抑郁心理[11]，或可影響錐切術后患者受孕。總體而言，目前對宮頸錐切術是否影響生育能力及其可能的機制仍存爭議。

2 宮頸錐切術對妊娠結局的影響

2.1 宮頸錐切術與流產和早產近年研究表明，宮頸錐切術可增加流產和早產風險[12]。Maina 等[13]的研究顯示，與無錐切手術史的女性相比，錐切術后妊娠的女性早產率增加了4 倍（33.13%vs.6.60%），分析原因可能在于手術所導致的宮頸長度縮短和彈性的降低，明顯削弱了宮頸的受壓能力，同時宮頸錐切術減少了宮頸腺體的黏液分泌，使感染概率增加。在Miyakoshi 等[14]的研究中，錐切術后患者的早產風險明顯高于正常人群，在22～27 周、28～31 周、32～33 周和34～36 周優勢比分別為3.4（95%CI：1.8～6.5）、4.6（95%CI：2.7～7.7）、2.2（95%CI：1.4～3.5）和2.1（95%CI：1.6～2.7）。考慮HPV 感染和宮頸錐切術均可破壞陰道內正常菌群，導致乳桿菌減少和厭氧菌增加，影響陰道內正常菌群的防御反應，增加感染機會，同時部分厭氧菌可釋放磷脂酶A2，啟動級聯反應致局部前列腺素濃度升高，進而促進宮頸成熟和子宮收縮，導致不良妊娠結局的發生，部分研究者認為對于宮頸病變的患者無論是否經過手術治療，其早產風險也高于正常人群[15-16]。

2.1.1 宮頸錐切術手術方式與流產和早產 Zhuang等[17]通過Meta 分析顯示，無論LEEP 還是CKC 手術均明顯提高錐切術后患者早產及流產的發生率（P＜0.01）。同時，作為臨床最常用的兩種宮頸錐切手術方式，研究者們常對兩者的術后妊娠結局進行比較。在Guo 等[18]的研究中，CKC 組早產的發生率（38.88%vs.20.5%，OR=2.455，95%CI：1.007～0.985）顯著高于對照組（未行宮頸錐切術的孕婦），而LEEP 組與對照組差異無統計學意義（P＞0.05）。Liu 等[19]的研究發現，CKC 組早產的發生率（11%vs.5%，P=0.04）高于LEEP 組，但2 組剖宮產率及引產或催產術的使用率差異無統計學意義（P＞0.05）。因此多數的觀點認為，相比于CKC，采用LEEP 術式切除的范圍更小，對宮頸的損傷更少，其妊娠結局可優于前者。同時，考慮其術后復發率（RR=1.75，95%CI：0.99～3.11，P=0.06）、切緣陽性率（RR=1.45，95%CI：0.85～2.49，P=0.17）、病灶殘留率（RR=1.15，95%CI：0.73～1.81，P=0.48）、繼發性出血（RR=1.16，95%CI：0.74～1.81，P=0.46）及宮頸狹窄黏連（RR=0.70，95%CI：0.49～1.01，P=0.05）的發生率與CKC 術相一致[20]，而其手術時間（WMD=9.5 min，95%CI：6.4～12.6 min）及術中出血量（WMD=42.4 mL，95%CI：21.3～106 mL）明顯低于CKC[21]。因此對于有生育要求的患者，為減少早產等不良妊娠結局的發生，更多學者建議采用LEEP 術式進行錐切。

2.1.2 宮頸錐切術切除范圍與流產和早產 Kyrgiou等[22]通過Meta 分析將多項研究按照錐切深度分為≤10～12 mm、≥10～12 mm、≥15～17 mm 和≥20 mm四組，與正常人群相比，其早產的發生率隨錐切深度的增加而逐漸升高，分別為7.1%（RR=1.54，95%CI：1.09～2.18）、9.8%（RR=1.93，95%CI：1.62～2.31）、10.1%（RR=2.77，95%CI：1.95～3.93）和10.2%（RR=4.91，95%CI：2.06～11.68）。Maina 等[13]的研究同樣顯示了錐切術后妊娠女性的早產率增加與切除宮頸組織的大小有關（OR=2.96，95%CI：1.72～5.10）。近年越來越多的研究表明錐切的深度可能與早產的發生風險有關。有研究者提出，宮頸錐切深度＞1 cm 可明顯增加患者的流產率和早產率，當錐切深度＞2 cm 時，患者的早產率可為未行宮頸錐術孕婦的5 倍（RR=4.91，95%CI：2.06～11.68）[23]。基于錐切手術本身的特點，錐切體積和錐切深度與切除的橫徑呈正相關，而錐切體積是否與不良妊娠結局有關目前尚存爭議。Liverani 等[24]研究發現，在錐切術后妊娠的人群中，錐切深度＞2.0 cm 者發生早產的風險高于錐切深度介于1.5～1.9 cm 者（15.6%vs.3.9%，P=0.02），錐切體積＞2.5 cm3者發生早產的風險高于體積介于2.0～2.4 cm3者（5.8%vs.1.6%，P=0.04），但指出早產的發生可能只與錐切深度有關，而與錐切的橫徑和體積無關。而Sozen 等[25]通過對錐切術后患者圍生期并發癥的發生率進行研究發現，錐切術切除的宮頸組織體積比深度更為重要，故手術中應嚴格避免不必要的組織切除。另有研究發現錐切術后患者（n=20）與無宮頸錐切手術史的同期妊娠女性（n＝38 872）比較早產率差異無統計學意義（5%vs.1.29%，OR=4.03，95%CI：0.53～30.17，P=0.174），并計算錐切術患者平均切除的宮頸組織高度為（12.6±5.4）mm，以及分娩后殘留宮頸平均長度為（28.7±4.3）mm[26]。因此有學者認為，錐切深度對妊娠結局的影響或存在界值，即當錐切深度突破某一臨界值則與一些不良妊娠結局呈正相關，而深度在一定范圍內，則無明顯影響。Castanon等[27]認為只有當切除深度＞1.5 cm（RR=2.04，95%CI：1.41～2.96）或切除體積＞2.66 cm3（RR=2.07，95%CI：1.56～2.76）時，才會顯著增加早產的發生率。但目前對于此臨界值尚無定論。另有對1999—2014年行錐切術患者進行的回顧性研究發現，與未治療的患者相比，宮頸錐切的深度（＞10 mm）對早產（15.8% vs.10.8%，RR=1.46，95%CI：0.60～3.57，P＞0.05）和出生低體質量兒（13.5%vs.6%，RR=2.24，95%CI：0.76～6.64，P＞0.05）無明顯影響[28]。總體上，目前更多的結論支持宮頸錐切的深度與體積增加可導致不良妊娠結局，尤其是早產的發生風險升高，故對于有生育意愿的患者，臨床醫生應根據實際情況，盡可能多地保留宮頸組織。

2.1.3 宮頸錐切術后妊娠時間間隔與流產和早產 Conner 等[29]研究發現，錐切術后妊娠時間間隔＜12 個月的女性與≥12 個月的女性相比，其自然流產的風險顯著增加（17.9%vs.4.6%，aOR=5.6，95%CI：2.5～12.7），這可能與錐切術后宮頸的修復過程有關，即隨著術后時間的延長，宮頸創面及周圍組織逐漸恢復，其物理結構、分泌功能及局部的免疫微環境逐漸好轉，減少了妊娠的不利因素。Zhang 等[30]通過監測錐切術后宮頸長度后提出，LEEP 術后3～6 個月為宮頸組織修復再生時期，為減少早產等不良妊娠結局的發生，術后6 個月內不宜妊娠，而對于CKC 術后患者，宮頸組織需9 個月左右才能恢復并計劃妊娠。另有研究發現，錐切術后＜0.5年（RR=0.88，95%CI：0.35～2.24）、0.5～1年（RR=0.62，95%CI：0.26～1.47）、1～3年（RR=1.04，95%CI：0.58～1.84）和≥3年（RR=1）早產風險顯著高于正常人群，且并不隨著妊娠時間間隔延長而減低[27]。綜合現有研究結果考慮錐切術后應至少避孕6 個月，宮頸愈合時間與錐切的范圍（錐切深度與橫徑）成正比，而錐切的范圍取決于宮頸病變部位、轉化區的類型、錐切次數以及術前是否明確有生育意愿等因素，因此為減少流產、早產等不良妊娠結局的發生，臨床醫生應根據患者的術中及術后隨診恢復情況，個體化指導患者受孕時間。

2.2 宮頸錐切術與胎膜早破部分研究證實，宮頸錐切術可增加胎膜早破的發生風險。Maina 等[13]研究發現，與正常孕婦相比，宮頸錐切術后患者胎膜早破的發生率（40%vs.23.22%，P＜0.000 1）和未足月胎膜早破的發生率（13.13%vs.2.71%，P＜0.000 1）均顯著提高。Brie 等[31]的回顧性研究中，有20.5%的宮頸錐切術后妊娠者發生胎膜早破，而對照組（無宮頸錐切手術史的同期妊娠女性）的胎膜早破發生率僅為1.3%（P＜0.001），造成這一結果可能是因為宮頸病變患者自身的生殖道炎癥易感性高于正常人群[14]，加之宮頸錐切術破壞了部分正常宮頸細胞，影響其分泌細胞因子及抗菌肽，進而使宮頸內的免疫球蛋白和吞噬細胞減少，免疫屏障作用顯著削弱[16,32]，而宮頸錐切術后的修復相當于炎性浸潤的過程，也可能改變宮頸內的免疫微環境，增加感染機會[15]。Frega等[16]的研究進一步證實了宮頸錐切術后陰道內持續性感染狀態是導致不良妊娠結局的重要因素之一，最常見的病原體為白色假絲酵母菌、陰道革蘭菌、B族鏈球菌和支原體。因此對于宮頸錐切術后患者，感染仍是導致胎膜早破發生的重要因素，對于有生育要求的患者，術后應注意預防感染，并在妊娠期嚴密監測。

2.3 宮頸錐切術與新生兒結局目前對于宮頸錐切術是否影響新生兒結局仍存在爭議，有研究提示宮頸錐切術可提高胎兒窘迫、圍生期死亡率和低體質量兒的發生率。Ortoft 等[33]研究發現，相比于正常人群，宮頸錐切術后患者妊娠的圍生期死亡風險增加了2.8 倍。孟然等[34]的研究發現宮頸錐切術后妊娠者胎兒窘迫的發生率為18.29%（15/82），明顯高于正常人群（P＜0.05），而低體質量兒的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。Jin 等[35]通過Meta 分析得出錐切術后低體質量兒的發生率明顯高于正常人群（110/1 451 vs.55/1 742，RR=2.48，95%CI：1.75～3.51），而圍生兒死亡率和轉診至新生兒重癥監護病房（NICU）比例與正常孕婦相似。手術方式亦可影響錐切術后患者的新生兒結局，在Guo 等[18]的研究中，CKC 組新生兒體質量小于2 500 g 的比例顯著高于對照組（15/36 vs.10/68，P＜0.05），而LEEP 組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。Liu 等[19]研究發現，CKC 組的低體質量兒的發生率均高于LEEP組（10%vs.6%，P=0.04）。考慮由于宮頸錐切術提高了早產、流產和胎膜早破等發生率，進而造成新生兒發育不完善，因此圍生期死亡和低體質量兒的發生風險增加[17,36]，以及部分患者因個人宮頸錐切術史，更易在妊娠及分娩期間產生焦慮心理，可能對胎兒結局存在一定的影響[11]。總體上，宮頸錐切術對早產和胎膜早破等發生率的影響，直接影響新生兒的結局，而胎齡是其中的重要因素，若相關研究能夠將新生兒的不良結局按照胎齡進一步分組，或更有助于對二者相關性的判斷。

2.4 宮頸錐切術與分娩方式宮頸錐切術史并不是剖宮產的指征，有研究發現，與正常人群相比，有宮頸錐切術史的女性更多以剖宮產的方式終止妊娠[19]，并考慮可能由于宮頸錐切術導致宮頸延展性差，影響產程進展，以及部分患者認為宮頸錐切術史不利于陰道分娩，拒絕行陰道試產，同時部分臨床醫生考慮患者宮頸錐切術史，結合患者臨床情況，放寬剖宮產的指征[37-38]。近年研究表明，宮頸錐切術患者不必傾向于剖宮產的方式終止妊娠，Kyrgiou 等[36]通過對69 項研究進行分析發現，與正常人群相比，宮頸錐切術后患者在分娩方式、產程長短和引產率方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）。另有研究顯示宮頸錐切術后的剖宮產率低于正常人群（15.94%vs.32.41%，P＜0.000 1）[13]。因此，對于存在宮頸錐切術手術史的患者，應在嚴密監測下盡可能嘗試陰道分娩。

2.5 宮頸錐切術后環扎與妊娠結局對于有生育要求的患者，錐切術后是否必要行宮頸環扎術，目前仍存在爭議。在Zhang 等[30]的研究中，LEEP 組術后3個月宮頸平均長度為（2.84±0.44）cm，CKC 組術后3個月和6 個月宮頸平均長度分別為（2.43±0.43）cm和（2.68±0.41）cm，與未行環扎術的患者相比，環扎術后患者在錐切術后12 個月和9 個月的宮頸長度明顯更長，對于宮頸長度＜2.5 cm 的患者，宮頸環扎術有效地延長了宮頸長度，防止了宮頸機能不全。Miyakoshi 等[14]對171 例錐切術后行宮頸環扎術的患者與未行者進行比較，發現早產及胎膜早破的發生率差異無統計學意義（P＞0.05），故認為宮頸環扎術或許并不能降低錐切術后患者早產的發生率。而Wang 等[39]對3 560 例病例的Meta 分析數據顯示，錐切術后的患者中，行預防性宮頸環扎的患者早產（RR=1.85，95%CI：1.22～2.80，P=0.004）和胎膜早破（RR=1.5，95%CI：1.17～1.93，P=0.001）發生率均高于未環扎組，因此提出錐切術后預防性經陰道環扎會增加早產和胎膜早破風險的觀點。同樣，在Cho 等[40]的研究中，宮頸錐切術后行宮頸環扎術的女性早產率高于未行環扎術者（10.56 vs.4.27，P＜0.01)，多因素回歸分析亦顯示其早產風險增加（OR=2.6，95%CI：1.4～4.9）。上述研究結果的差異由多種因素導致，主要為環扎部位和時機的不同，環扎部位選擇在子宮內口處與在子宮峽部以上會帶來不同的影響，環扎的時機如選擇在宮頸錐切術中一并實施，則手術技術相對簡單，患者痛苦少，但如術后病理顯示病灶切緣呈陽性或與切緣緊密相鄰，需拆除環扎線二次手術，如在錐切術后行環扎術，由于宮頸縮短和粘連，手術相對困難，可能影響環扎效果。綜上，目前關于錐切術后是否必要應用預防性宮頸環扎術以預防不良妊娠結局的看法尚不統一，相關研究報道不充足，仍需大樣本研究進一步考證。

3 結語

目前對于宮頸錐切術對妊娠影響的研究結論尚不統一，大多數的觀點認為，宮頸錐切術對生育能力無明顯影響，但可能會增加早產、流產、胎膜早破及圍生期死亡等不良妊娠結局的發生率和剖宮產率。但由于多數的研究為回顧性研究，可能存在偏倚和局限，例如術式的選擇、是否對錐切深度進行分組等均是可能影響研究結果準確性的因素，而隨著宮頸病變的高發和年輕化，以及我國三孩政策的普及，改善宮頸錐切術后的生殖結局成為重要的課題，因此宮頸錐切術對于妊娠的影響有待進一步的研究和考證。