妊娠期血脂改變與妊娠期糖尿病的關系

李甜甜，袁晶

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）指妊娠前未有，妊娠24～28 周確診的以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為主要特征的疾病[1]。由于目前對GDM 的臨床診斷方法過于單一，且部分孕婦因在妊娠24～28 周存在劇烈嘔吐等原因難以行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），GDM 的診斷難度通常較大。2019年世界衛生組織調查顯示全球GDM 的發病率約為14%[2]，且仍在不斷升高，引發的公共健康問題日益顯著。近年對GDM 機制的研究不斷加深，但迄今為止GDM 的發病機制尚未完全闡明。有研究者發現GDM 不僅存在糖代謝的改變，往往也伴隨著脂代謝的改變。GDM常表現為相關母體脂肪組織功能障礙，如脂質分解增加、母體三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）及膽固醇水平降低等[3]。有研究認為孕婦脂代謝異?？赡芘c肥胖和葡萄糖代謝紊亂（特別是IR）有關[4]。正常妊娠從妊娠中期開始即出現IR，妊娠晚期進一步加重[5]，致使異常的IR 難以被發現。此外，脂代謝異常會增加GDM 的患病率。血脂指標隨妊娠期雌、孕激素變化發生相應的改變，血脂指標變化超過某一范圍就會增加妊娠期并發癥的發病率，但對于不同妊娠期生理性血脂范圍的改變無明確界定，加之血脂改變增加GDM 患病率的機制也并不清楚，因此了解并掌握不同孕期血脂指標的變化，了解血脂異常與GDM的關系及機制對GDM 的預防、診斷和治療有重要意義?，F對正常妊娠時血脂水平的改變及血脂改變與GDM 發病風險的關系進行闡述。

1 妊娠期正常血脂代謝的變化及其大致參考范圍

妊娠早期和妊娠中期雌激素、孕酮和胰島素等濃度增加，激素的激增促進IR 的產生。IR 促進內源性葡萄糖的產生和儲存脂肪的分解，導致血糖和游離脂肪酸（fatty acid，FA）濃度升高[6]，致孕婦正常脂質代謝紊亂，使脂質沉積。妊娠期FA 合成和脂蛋白酯酶活性增強，促進細胞攝取循環中的TG，使FA、TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）和磷脂的水平逐漸升高，并一直持續到妊娠晚期[7]。孕婦體內雌、孕激素水平的增加也會使IR 增強，更有研究表明在妊娠中期胎盤來源的激素會重新編程母親的生理機能，導致IR 進一步加重[8]，這些都會使母體自身對胰島素的敏感性降低，使血糖水平升高，而長期高血糖可使脂蛋白酯酶的活性下降，肝脂肪酶的活性增加，使母體血脂和脂蛋白代謝發生一系列改變，進而導致TC、TG、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平升高，醫學上將此稱為生理性高血脂狀態[9]。妊娠期血脂水平在正常范圍內的升高可以滿足母體和胎兒的生理需要，其目的是促進胎兒的生長發育，但當其超過正常生理水平上限時，被稱為病理狀態。妊娠期病理性脂質代謝可導致GDM、妊娠期高血壓疾病、子癇前期、胎膜早破、早產和巨大兒等不良妊娠結局。

過去通常認為血脂水平升高是妊娠期正常生理性改變，沒有臨床意義，所以也沒有準確的檢測時間節點。但隨著GDM 發病率的不斷升高，研究者對GDM 發病機制的研究也不斷深入，認識到了掌握妊娠期生理性血脂水平范圍的重要性。在國內目前尚無妊娠期高脂血癥的診斷標準，大量研究者只是針對血脂指標與GDM 的相關性進行了初步的研究，對于高脂血癥的診斷標準仍需大數據進一步分析，目前常用《中國成人血脂異常防治指南（2016年）修訂版》中的診斷標準來評判妊娠期血脂的改變。滿足以下任何一項指標異常即可稱為脂代謝異常：①TC≥6.22 mmol/L，②TG≥2.32 mmol/L，③LDL≥4.12 mmol/L，④HDL≤1.04 mmol/L[10]。由于妊娠期孕婦和胎兒對高脂的需求，血脂指標可在一定范圍內升高，因此將以上血脂指標作為妊娠期血脂異常的診斷指標并不精準。國外研究表明，血脂水平從孕9～13 周開始升高，孕31～36 周達高峰，產后24 h 下降，產后4～6 周恢復正常[11]，可以看出血脂水平是波動變化的，并非為單一方向的改變。Shen 等[12]發現妊娠期高水平的TG和GDM 風險增加都與妊娠期體質量增加有關。以上研究通過單一的血脂指標判斷脂代謝異常缺乏嚴謹性。國內有研究表明妊娠早、中、晚期，正常的血脂指標范圍分別為：TG＜1.18、2.46、3.25 mmol/L；TC≤4.93、7.17、7.02 mmol/L；HDL ≥1.75、1.75、1.65 mmol/L；LDL≤2.33、4.99、5.17 mmol/L[13]。但以上指標并不能排除可能受地域、標本數量、妊娠期體質量的增加及妊娠周數等因素的影響，因此各地域應建立各自的妊娠期正常血脂水平的參考值，以便更早地發現脂代謝異常，更好地預防GDM 的發生。

2 妊娠期血脂代謝的改變與GDM 的關系

妊娠期激素水平變化和IR 導致各個系統出現異常。脂代謝的改變意義重大，不僅會導致妊娠期血壓升高，通常還會使妊娠期血糖水平發生改變。既往研究得出脂代謝紊亂與GDM 之間存在相關性，但未能反映脂代謝的復雜性。Furse 等[14]用脂質組學方法對孕15～18 周孕婦靜脈血中的有機可溶性部分（脂質、甘油酯和甾體）進行研究發現，至少在確診GDM前10 周，脂質和TG 代謝就已經發生了改變，這表明患者多數在確診GDM 前就已經出現了脂代謝紊亂。另有研究表明病情嚴重、需要使用胰島素的女性，其可能在妊娠早期就已經出現了亞臨床癥狀或已有血脂代謝異常。此外，對GDM 患者進行干預后，GDM 患者與正常妊娠者脂代謝產物濃度差縮小，推測這可能歸因于對GDM 的治療，以上都表明了脂質代謝物在GDM 中有潛在的病因學作用[14-15]。

2.1 HDL、載脂蛋白A-1（Apolipoprotein A-1，ApoA-1）與GDM 患病風險的關系Mancuso 等[16]觀察132 例至少具備1 種GDM 危險因素的受試者發現，HDL 水平與空腹胰高血糖素之間存在明顯的負相關。為了更好地理解HDL 和ApoA-1 對血漿胰高血糖素調節的作用，Mancuso 等[16]又將18 只小鼠分為3 組，連續3 d 向小鼠腹腔注射HDL、ApoA-1、同體積的鹽水（對照組），在第3 天，用胰島素（0.75 U/kg）對所有小鼠進行急性低血糖刺激，并在基礎條件下和使用胰島素后30 min 測量循環胰高血糖素含量。3 組小鼠的基礎胰高血糖素水平比較差異無統計學意義，對照組胰高血糖素水平在胰島素誘導致低血糖時比未注射胰島素時增加了47%；與對照組相比，注射HDL 和ApoA-1 小鼠的胰高血糖素只增加了15%和24%，表明HDL 和ApoA-1 可能在調節胰高血糖素分泌中起重要作用。另有研究表明，ApoA-1 是HDL 的主要蛋白成分，可增加胰腺β 細胞的胰島素合成和分泌[17]。HDL 作為細胞膽固醇的主要受體，對維持正常血脂水平很可能起到重要作用，而HDL 可抑制β 細胞凋亡，促進β 細胞存活?？偨Y以上研究發現孕婦HDL、ApoA-1 降低時GDM 的患病風險會增加。

2.2 TG、TC 與GDM 患病風險的關系有研究表明，妊娠早期高三酰甘油血癥與IR 和β 細胞功能障礙密切相關。高三酰甘油血癥女性妊娠早、中期葡萄糖平均水平較高，提示妊娠早期TG 升高的孕婦患GDM 的風險增加[18]，GDM 的發病風險與妊娠期血清TG 水平的異常升高呈正相關。有研究發現孕14～19周的孕婦血脂異常升高，早于糖耐量異常，此結論有助于發現并預防高血脂導致的GDM，因此妊娠早中期監測TG 十分有意義，此項檢查有利于降低GDM的發病率[19]。更有研究通過統計分析表明TG 和TC可作為預測GDM 發病的獨立影響因素。然而，另有研究表明妊娠早期TC、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-c）與GDM 發病風險無關（P＞0.05）[18]，這可能是因為單一的血脂指標預測GDM 缺乏可靠性，也可能與患者的個體差異、統計學方法、標本數量、地域、種族、原發性疾病等多種變量因素有關[20]，因此在做此類研究的統計分析時應盡可能排除影響因素，如妊娠前體質量指數（body mass index，BMI）和妊娠期體質量的增長等。

2.3 TG/HDL-c 比值與GDM 患病風險的關系近年有研究認為，單一的血脂指標可能不是預測GDM的可靠依據。Wang 等[21]發現整個妊娠期，GDM 組TG濃度、TG/HDL-c 比值高于正常妊娠組，HDL-c 濃度低于正常妊娠組；而GDM 組和正常妊娠組在妊娠第1、2、3 個月的TC 和LDL-c 濃度比較差異無統計學意義（P＞0.05）；Logistic 回歸分析顯示，GDM 組妊娠早期TG/HDL-c 比值較正常妊娠組高；TG/HDL-c 比值可以在妊娠早期預測GDM 的患病風險（OR=1.466，95%CI：1.129～1.904，P=0.036）。可見監測血脂狀況可能對預測GDM 的發病風險存在一定的價值，TG/HDL-c 比值對GDM 診斷的敏感度為79.07%，特異度為78%[22]。妊娠期脂代謝異常將會導致孕婦空腹血糖水平、IR 指數及GDM 的發病風險升高[23]。另有研究提出TG/HDL-c 可作為IR 的替代標志物用于預測GDM 的發展，表明個體的代謝狀況[24]。

3 GDM 對脂代謝的影響

美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）對GDM 的診斷標準為孕24～28 周行75 g OGTT，空腹、服糖后1 h、服糖后2 h 血糖分別小于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L 和8.5 mmol/L，任何一個數值高于臨界值均診斷為GDM[25]。妊娠早期GDM 通常無癥狀，也無確診方法，一般于妊娠中期依靠OGTT 確診。迄今為止，GDM 的發病機制仍未明確，但大量文獻表明GDM 可能與遺傳、環境、飲食等多因素有關，GDM 是由多種因素共同參與導致的。目前普遍認同IR 為其發病的主要因素，IR 導致脂肪細胞膜上受體對胰島素敏感性降低，對脂肪分解過程的抑制作用減弱，導致FA 生成增多[26]，由于肝臟TG 的合成物FA、葡萄糖的增加和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）組成成分中TG的清除減少，這都導致GDM 孕婦TG 含量明顯增加。GDM 孕婦由于自身缺乏肝臟胰島素致敏物質，當糖原代謝超過肝臟代謝能力時，糖原無法儲存于肝臟；另有研究表明GDM 患者因存在IR，導致激素敏感型脂肪酶活性增強，脂肪動員加強，血脂水平異常增高[27]，以上都表明糖代謝異常將導致嚴重的血脂代謝紊亂[28]，糖代謝異常程度越重，血脂代謝紊亂程度也會越嚴重。研究表明妊娠晚期GDM 患者血清TG、TC、LDL-c 水平與OGTT 的異常程度呈正相關，血清HDL-c 水平與OGTT 的異常程度呈負相關[29]，血脂水平不同程度的改變會導致不同的妊娠結局和妊娠期并發癥。研究認為妊娠中期TG/HDL 及LDL/HDL 比值可作為妊娠中期脂代謝的監測指標用于預測GDM 病情的嚴重程度。這表明了選擇血脂指標并明確血脂水平改變范圍的重要性，以更好地監測GDM 的病情發展[30]。

4 展望

雖然很多學者已證實血脂改變會增加GDM 的患病風險，但妊娠期血脂水平的改變與GDM 的病理生理機制迄今尚不清晰，但可了解到血脂異常升高早于糖耐量異常，具有GDM 患病高危因素者，可于妊娠早期開始密切監測并控制其血脂水平，特別是TG、TG/HDL-c 異常升高及HDL、ApoA-1 降低的患者，因為這些情況下GDM 的患病風險都可增加；妊娠中期TG/HDL 比值的敏感度及特異度較高，可用其預測GDM 病情的嚴重程度，而控制已確診GDM 患者的血脂水平對控制其病情的嚴重程度十分有益。

明確GDM 病理性血脂水平的定義及其發病機制，可以為GDM 的預防、診斷和治療提供更好的理論基礎，從而降低GDM 發病率，提高生育質量，降低母嬰損害。妊娠期為滿足母體及胎兒的生理需求，會呈現生理性高脂狀態，但如何定義“生理性高脂狀態”？血脂水平的正常范圍為多少較合理？多少可定義為病理性改變的警醒值？究竟是血脂水平的改變增加了GDM 的患病風險，還是GDM 使脂代謝發生變化？這些尚有待于大量的數據統計及精準的試驗驗證。目前由于數據的統計過于籠統、混亂，存在較多的干擾因素，較多的變量尚未細化，如對血脂指標監測的選擇，監測的時機，妊娠期并發癥及合并癥的處理，對孕前BMI 干擾的排除，妊娠期患者體質量的增長程度、地域、年齡、單胎還是多胎等，這都使明確妊娠早期血脂水平改變與GDM 之間的關系存在一定的難度。但較早發現并改善病理性血脂升高，可在很大程度上改善脂代謝紊亂，降低妊娠期脂代謝導致的GDM 的患病風險。