MRI 在宮頸癌分期評估中的臨床應用及研究進展

洪士彬，程杰軍，狄文

宮頸癌在全球女性腫瘤的發病率及死亡率均位居第4 位，且在不同經濟水平及生活習俗的國家地區有明顯的差異，在部分經濟欠發達國家中，發病率居于第2 位，甚至第1 位，達到40/10 萬～80/10 萬，中國宮頸癌發病率居惡性腫瘤第7 位，為10.2/10 萬[1]。在宮頸癌的規范化治療方面，基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在宮頸癌成像技術方面的進展和日益廣泛研究，在宮頸癌分期評估價值方面越來越受到臨床的重視，國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）在2018年根據臨床實踐更新宮頸癌分期標準。相較于2009年版本，此次更新將MRI 影像診斷的方法列入分期的重要參考指標，分別在ⅠA期、ⅠB期及ⅢC期做了調整[2]。新增了ⅢC期，即存在淋巴結轉移被劃分為ⅢC期，影像學證據和病理學結論評估淋巴結轉移情況[2-3]。這也是FIGO 首次將影像學資料納入分期評估系統。在美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的宮頸癌臨床實踐指南以及國內結合實際情況對其的解讀中，不論宮頸癌分期如何，在局部病灶進展的評估、治療后的隨訪等方面，都推薦盆腔MRI 增強檢查[4-5]。在宮頸癌局部病灶和盆腔腹膜后淋巴結的評估方面，MRI 具有軟組織成像對比度高的特點，且隨著功能成像序列的發展，MRI 在評估腫瘤大小以及盆腔擴散方面具有優勢，為治療方案的優化提供了可靠的評估方法[6]。現從宮頸癌分期評估方面綜述MRI 在宮頸癌的臨床應用及進展。

1 MRI 對局限于宮頸的腫瘤評估

2018年FIGO 分期標準對于ⅠA期定義為浸潤深度不大于5 mm，在臨床工作中ⅠA期的確定，常由宮頸環切術后的病理結果確診。對于常規T2 加權成像（T2W）和彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列，其空間分辨率有限，小于5 mm浸潤深度的早期宮頸癌評估有一定的局限性，雖然MRI 檢查對病變本身的顯示存在局限性，但在合并局部淋巴結轉移的情況下，完善MRI 檢查仍有其必要性[7]。

對于有生育意愿，要求保留生育功能的宮頸癌患者，可選擇根治性子宮頸切除+盆腔淋巴結切除[5]。該術式要求腫塊最大徑不超過2 cm（ⅠA期、ⅠB1期），且局限在宮頸未累及宮頸內口（距離宮頸內口＞5 mm），無宮旁浸潤及淋巴結轉移。MRI 能在冠狀位測量腫瘤與宮頸內口的距離，能從橫軸位、矢狀位及冠狀位三個不同層面評估腫瘤大小、位置及腫瘤生長方式（外生型、浸潤型），了解宮頸間質浸潤情況及局部淋巴結有無轉移[8]。de Boer 等[9]系統分析了366 例宮頸癌累及宮頸內口的MRI 圖像特征，發現冠狀位T2W 對于評估宮頸癌腫塊有無累及宮頸內口的敏感度為91%，特異度為97%。

腫瘤的脈管浸潤（lymphovascular invasion，LVSI）是指腫瘤細胞侵襲到血管或淋巴管。在宮頸癌分期標準中，LVSI 的結果并不改變分期，但是有無LVSI 決定了早期無淋巴結轉移宮頸癌患者的手術方式，若有LVSI 則需要行盆腔淋巴結清掃術[4]。并且在宮頸癌的SEDLIS 標準（淋巴結陰性、切緣陰性和宮旁陰性患者行根治性子宮切除術后是否考慮盆腔外放療的標準）[4]，LVSI 的有無是其重要的參考因素之一。腫瘤LVSI 的有無，常由術后病理確定。近年通過術前影像學手段預測宮頸癌患者有無LVSI 逐步成為研究熱點。Xu 等[10]用PET 聯合體素不相干運動成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）預測宮頸癌患者的LVSI 情況，PET 圖像參數中的病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）和IVIM 圖像參數中的真彌散系數最小值（Dmin）在LVSI 陽性組和陰性組中存在差異，可作為預測有無LVSI 的重要參考因素，聯合TLG 與Dmin 判斷宮頸癌患者LVSI 情況，其受試者工作特征（ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.624，敏感度為80%，特異度為86%。在有無LVSI 的評估中，除了新研發序列的應用，還有基于常規序列的后處理。Hua 等[11]用卷積神經網絡分析等方法對早期病灶區域的T2W、DWI 進行分析，提取圖像特征，并用機器學習支持向量機模型、邏輯回歸模型等方式建立模型預測腫瘤有無LVSI，敏感度和特異度分別是73.9%和66.7%。

2 MRI 對宮頸外腫瘤的評估

宮頸位于子宮的下端，連接子宮體及陰道穹窿，宮頸癌可沿著宮頸正常組織浸潤生長，侵犯宮體、穹窿以及陰道。陰道累及范圍的不同程度決定腫瘤是ⅡA期還是ⅢA期。腫塊局限在陰道上2/3 且沒有宮旁浸潤被認為局部晚期（ⅡA期），可以行外科手術；若是腫塊已經累及到陰道下1/3，則認為是ⅢA期，不再考慮手術治療。冠狀位T2W 上陰道壁連續正常的低信號的丟失，正常的陰道壁低信號被腫瘤高信號所取代，或是腫瘤突入陰道，被認為是陰道受腫瘤累及的MRI 表現。

宮頸緊貼于膀胱，兩者間存在狹長的宮頸膀胱間隙，被膀胱宮頸韌帶牽拉固定。宮頸向后毗鄰直腸，存在直腸宮頸間隙，由子宮骶韌帶固定。宮頸旁的結締組織主要由豐富的脂肪、血管、神經、纖維組織及淋巴管構成，由于缺乏筋膜的限制，腫瘤左右宮旁的直接浸潤侵襲比前后宮旁更易發生。宮旁浸潤的有無是宮頸癌分期中ⅡB期的關鍵。ⅡA期到ⅡB期的轉變意味著宮頸癌治療方式的不同，基于2021年NCCN 的宮頸癌臨床實踐指南，對于ⅡB期以上，推薦非手術治療，以同步放化療為主[5]。同時，ⅡB期也是宮頸癌5年生存率的分界點，ⅡB期前的5年生存率高于65.3%，Ⅲ期后的宮頸癌生存率低于41.4%[12]。

MRI 對于宮旁浸潤的評估準確度高于單獨經陰道超聲檢查，MRI 對宮旁浸潤的敏感度、特異度及準確度分別為72.73%、82.14%和79.49%，均高于單獨經陰道超聲檢查的18.18%、71.43%和56.41%[13]。宮旁浸潤在MRI 圖像的征象為腫瘤范圍超過宮頸，宮頸基質環不完整或者缺失，宮頸外緣不規則毛糙，在T2W 上宮頸間質低信號環完整性的破壞。早期的宮旁浸潤主要體現在宮頸外緣的不規則和毛糙，晚期的宮旁浸潤是在宮旁脂肪組織中有腫塊影。單獨依靠MRI 征象對局部晚期腫瘤的宮旁浸潤評估還存在局限，Kim 等[14]回顧性分析了ⅠB1～ⅡA2期患者術前MRI 圖像及術后病理證實的宮旁浸潤結果，基于MRI 宮旁浸潤的征象，聯合腫瘤最大徑或者腫瘤體積（最佳篩查陽性界值分別為3.2 cm 與18 cm3），相對于單獨依據宮旁浸潤征象，能提高術前評估宮旁浸潤的敏感度，達到86.7%。基于MRI 的T2W 和DWI 圖像特征，并提取圖像特征建立預測模型，結合臨床信息（年齡、病理類型等）的影像組學評估ⅠB1～ⅡA1期腫瘤宮旁浸潤的研究也成為近年的熱點[15-16]，有助于更加精準判斷宮頸癌的宮旁浸潤情況。

膀胱直腸作為毗鄰宮頸前后的盆腔臟器，可受到腫瘤直接蔓延的轉移侵襲。宮頸與直腸及膀胱之間的脂肪間隙的消失，僅能提示直腸和膀胱受累及，不能證實是腫瘤侵襲轉移，需要內鏡活檢證實[2]。Rockall 等[17]對比MRI 和內鏡兩種方法評估宮頸癌有無累及膀胱直腸，MRI 的陰性預測值為100%，MRI 檢查能夠避免不必要的內鏡檢查，但是也存在過度評估的局限性，MRI 檢查的特異度在88%～91%。在T2W 圖像上，膀胱直腸壁若表現為局部的增厚與高信號，更傾向于泡樣水腫而不是腫瘤浸潤，而泡樣水腫不是Ⅳ期的標準。MRI 圖像中脂肪間隙完整可以排除腫瘤對相鄰器官的侵犯[18]。若是膀胱直腸的內鏡活檢證實腫瘤侵犯累及，意味著腫瘤侵襲到膀胱直腸的黏膜層，則劃分為ⅣA期，行同步放化療及后裝治療，5年生存率在24%左右[12]。

3 MRI 對腫瘤淋巴結轉移的評估

2018年宮頸癌FIGO 分期中，在原來ⅢA期、ⅢB期的基礎上新增了ⅢC期，并根據僅盆腔淋巴結轉移和存在腹主動脈旁淋巴結轉移分為ⅢC1期和ⅢC2期，兩者的5年生存率存在較大差別，前者60.8%，后者37.5%[12]。淋巴結轉移的有無以及不同部位淋巴結轉移作為宮頸癌預后的高危因素，是此次分期更新單獨列出ⅢC期的重要依據。與此同時，此次分期更新也首次提出影像學（r）及病理學（p）分期證據。

MRI 和CT 廣泛用于盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結的評估，但是兩者對于淋巴結轉移的評估主要基于淋巴結的形態學特征。動態增強MRI（DCEMRI）和DWI 能夠提供灌注和彌散受限的信息，反映腫瘤生長特征。在針對宮頸癌淋巴結轉移的回顧性研究中，聯合淋巴結短徑、短長徑比值以及表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）最小值，三者的最佳篩查陽性界值分別為6.12 mm、0.69 和0.910×10-3mm2/s，其鑒別淋巴結轉移的敏感度及特異度分別是93.5%和88.2%[19]。相對于正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）反映組織代謝狀態，MRI 對淋巴結轉移的敏感度還存在局限性，尤其在淋巴結微轉移的識別方面[20]。相對于常規影像診斷，Wu 等[21]和Xiao 等[22]通過對T2W、T1W 以及DWI 等提取圖像特征，用人工智能及影像組學的方式解決早期宮頸癌淋巴結轉移評估敏感度低的問題，其檢出淋巴結轉移的敏感度達到94.3%以上。

4 MRI 評估腫瘤技術和方法進展

臨床實踐中常規成像序列有T1W、T2W、DWI和DCE-MRI 等。除常規序列外，近年逐漸研發的IVIM-MRI、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、小視野彌散加權圖像（rFOV-DWI）和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等新技術在宮頸癌診斷及分期評估方面有了新的發現和應用，作為常規MRI 診斷的補充手段。

rFOV-DWI 技術的出現為早期局部病灶的評估提供了可能。該成像技術具有較高的空間分辨率，相對于常規DWI 圖像2.143 mm×2.143 mm 的空間分辨率，rFOV-DWI 的分辨率達到了1.375 mm×1.375 mm[23]。Takeuchi 等[24]比較rFOV-DWI、T2W 和對比增強T1 加權成像在27 例早期子宮頸癌大小及邊緣的評估，相對于后者，在小病灶（直徑≤20 mm）的腫塊邊緣、宮旁浸潤等方面，rFOV-DWI 優于后兩者，敏感度與特異度均為100%。

IVIM-MRI 是基于DWI 的雙指數模型來定量評估組織擴散成像參數[25]。相較于DWI 序列，該序列可區別組織中水分子的自由彌散擴散和微循環中的灌注，更真實地反映組織的彌散特點。米紅蘭等[26]回顧性分析對比LVSI 陽性組與陰性組的IVIM 與DCEMRI 的影像參數，陽性組的容積轉運常數（Ktrans）與假彌散系數（D*）顯著低于陰性組（P 分別為0.003和0.004），聯合IVIM 和DCE-MRI 技術診斷LVSI的敏感度與特異度分別是84.2%和90.3%。

DTI 是以水分子在不同組織中呈現不同彌散方向和速率為基礎原理的MRI 成像方法，反映組織的微觀結構，包括了細胞密度以及纖維組織的方向性[27]。在一項針對15 例宮頸癌病例的前瞻性研究中，發現DTI 中的部分各項異性（fractional anisotropy，FA）、平均擴散系數（mean diffusivity，MD）、軸向擴散系數（axial diffusivity，AD）與腫瘤的分化程度、浸潤深度以及淋巴結轉移有關，腫瘤分化程度越差，FA、MD 及AD 的值越低；轉移的淋巴結相對于正常淋巴結，FA、MD 及AD 的值也較低[28]。Dappa 等[29]通過對DWI、IVIM 及DCE 多種方法評估宮頸癌的宮旁浸潤、淋巴結轉移、病理分型及復發預測的Meta 分析，指出DWI 能清晰勾勒出腫瘤輪廓以及預測淋巴結有無轉移，DWI 聯合DCE 能預測病理分型，并且IVIM 以及DCE 的參數能作為腫瘤生物學行為以及微環境的定量分析工具。

MRS 是利用化合物不同原子核共振頻率的不同，了解化合物結構信息，反映組織代謝物變化，最初主要應用于大腦腫瘤的診斷，后逐漸擴展到前列腺癌、乳腺癌等腫瘤的診斷[30-31]。Rizzo 等[32]回顧性分析MRS 與DWI 評估宮頸癌輔助治療效果，其中MRS 的膽堿/水比值對于預測治療效果不理想，但是DWI 的ADC 能較好預測治療效果。

針對MRI 影像數據的處理并建立模型評估腫瘤生物學行為的方法也日益受到研究者的關注，影像組學分析方法是基于腫瘤影像學特征，與基因、蛋白質等改變密切相關，腫瘤異質性在基因與蛋白上的改變可能體現在宏觀影像特征的假設，通過提取分析腫瘤的圖像特征，分析其生物學行為[33]，判斷病理分型和治療預后等。Wu 等[21]、Xiao 等[22]針對早期宮頸癌的淋巴結轉移的MRI 評估，通過對MR 不同成像序列等進行圖像特征提取，通過機器學習的方式（支持向量機、隨機樹等）建立模型，訓練模型，預測淋巴結轉移，其特異度及敏感度均優于常規影像診斷。Becker 等[34]的前瞻性研究通過對患者術前DWI 圖像行紋理分析提取圖像特征，發現灰度矩陣（gray-level matrices，GLM）特征與腫瘤分化程度密切相關，用以預測病理分型以及淋巴結轉移情況。Fang等[35]通過對治療前的MRI 影像提取影像組學特征，建立評分模型作為預后參考標志物，用于早期宮頸癌患者的無病生存率的預測，預測3年無病生存率的敏感度為（78.0±5.3）%，特異度為（70.0±11.7）%。在對婦科腫瘤中的卵巢癌的影像組學的文獻回顧中，提出用基于MRI 和CT 的影像組學代替單一的活檢取樣評估整個腫瘤的異質性[36]。與常規影像學診斷方法比較，影像組學以及人工智能技術通過將現有的醫學圖像轉化為更多維度、更多信息且可挖掘的數據，通過高通量的數據分析獲取更多的信息，為更精確評估腫瘤的生物學行為，判斷預后提供較可行的評估方法。

5 結語

MRI 具有較好的軟組織分辨率且無電離輻射、在宮頸癌診斷及治療評估方面日益受到臨床的重視，在腫瘤大小和周圍組織器官浸潤評估等方面相對于CT 有明顯的優勢。對于初發的宮頸癌患者，不論有無保留生育的需求，都推薦行盆腔MRI 檢查評估腫瘤局部情況。DTI-MRI[28]、rFOV-DWI[37]和IVIMMRI[26]等不僅可以使得宮頸癌的評估更加精準，還可以通過人工智能的方法，基于醫學影像的影像組學大數據，結合代謝組學、蛋白質組學等其他組學信息，提高對宮頸癌生物學特征評估的精準度，從而有助于臨床制定治療方案、改善治療策略和判斷預后等。相信隨著MRI 新技術的應用及人工智能技術的日益發展及成熟，其在宮頸癌治療前分期評估中的臨床應用將發揮更大的潛力。