腫瘤相關巨噬細胞促進腫瘤侵襲轉移機制的研究進展

林花，李雨涵 ，王云娜，王勇

1昆明醫科大學第二附屬醫院檢驗科，云南昆明650101；2昆明醫科大學第二附屬醫院藥學部，云南昆明650101

作為全球第二大死亡原因，惡性腫瘤對人類的健康已經產生嚴重威脅，侵襲和轉移是其兩大重要特征，腫瘤發生轉移常見于肺、骨、腦、肝以及腹膜。1889年，英國學者PAGET STEPHEN提出了“種子-土壤”假說［1］，把腫瘤細胞比作“種子”，把腫瘤生長的環境比作“土壤”，通過血液循環和淋巴播種到其他組織、器官的腫瘤細胞可以使組織周圍的細胞發生改變，而且在轉移過程中，一些特定器官可以為特定的轉移灶提供適宜的環境。由腫瘤細胞和多種間質細胞、細胞因子、趨化因子等相互作用后形成的利于腫瘤生存的特殊環境，被稱為“腫瘤微環境”（TME）。目前認為腫瘤在發生轉移之前可能就已經在準備“土壤”，營造生存環境。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）作為腫瘤基質的重要組成部分，一方面可以聚集在血管周圍誘導血管生成，促進腫瘤侵襲，另一方面，它們還可以吞噬腫瘤細胞，重塑腫瘤微環境。

1 TAMs的來源與分類

TAMs來源于CD34+骨髓干細胞分化的單核吞噬細胞系統，在腫瘤微環境中腫瘤細胞分泌的趨化因子的作用下，骨髓來源的單核細胞被招募到腫瘤組織并進一步分化為TAMs［2］。除此之外，腫瘤內壞死的細胞碎片對TAMs的吸引作用和TAMs對乏氧環境具有親和性也可以促進TAMs的募集［3］。

TAMs作為免疫細胞，本質上具有吞噬功能，同時，它們在各種微環境的刺激下極化，產生具有不同功能、不同特性的異質種群，主要分為經典活化型TAMs即M1型和替代活化型TAMs即M2型。M1型TAMs具有很高的抗原提呈能力，它們高水平表達與殺菌和促炎密切相關的因子［4］，并且釋放降解基質的物質，利于清理受損區域，因此，它們往往與腫瘤的良好預后相關。目前認為M2型TAMs分泌的因子具有抗炎、促纖維化、促進增殖和血管生成的活性，因此，它們可以促進惡性腫瘤細胞存活、血管生成以及轉移，維持腫瘤生長。在腫瘤微環境中，M2型TAMs被認為是重要的幫兇。TAMs的活化狀態、腫瘤所處的階段、瘤體內微環境的影響等因素決定了哪類TAMs占主要地位。M1和M2型TAMs間的平衡是維持宿主體內平衡和炎癥反應所必需的，兩種活化形式的TAMs各司其職，掌握體內的免疫平衡，任何一方過度發展，都會破壞免疫穩態，引發眾多疾病。

2 TAMs促進腫瘤侵襲轉移的機制

2.1 TAMs的M2型極化 TAMs向M1型或M2型分化的過程被稱為極化，該過程具有可逆性和可調節性［5］。TAMs只有少量M1，而M2占70%，腫瘤微環境中，TAMs主要向M2型極化，并促使腫瘤向惡性腫瘤進展。TAMs向M2型極化的方式主要有以下幾種：①在IL-4、IL-13的作用下，信號傳導及轉錄激活蛋白-6（STAT-6）是介導M2型細胞極化的必要因素，與誘導M1的STAT-1存在相互制約的關系，這或許可以作為治療腫瘤的一種新思路［6］；②受CREB-C/EBP傳導軸調控，M2型細胞高表達精氨酸酶-1（Arg-1），Arg-1是 TAMs極化為 M2型的標志物［7］；③PPAR-γ 過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）在TAMs中的脂質代謝發揮著重要的調節作用，Diaz-Gandarilla等［8］研究發現，當敲除PPAR-γ，TAMs將不能分化為M2型。

除了以上機制，在腫瘤微環境中，因為各種趨化因子和細胞因子的相互作用，抑制了免疫功能，使TAMs更趨向于極化為M2型。腫瘤微環境中的另一個重要基質，腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）產生的基質細胞衍生因子（SDF-1）/CXCL12也是誘導M2型TAMs極化的誘導因子［9］。腫瘤微環境還具有高酸低氧的特點，有研究發現，腫瘤即使在有氧環境下，也更傾向于將葡萄糖生成乳酸，乳酸通過激活細胞外調節蛋白激酶（ERK）/STAT-3使TAMs極化為M2型［10］。低氧也是惡性腫瘤發展的必備條件之一，低氧環境不僅對M2型TAMs極具吸引力，同時，低氧還選擇性促進IL-6誘導原代TAMs向M2型極化［11］。腫瘤微環境中如何逆轉TAMs表型，即將免疫抑制表型的M2型TAMs轉化為M1表型的抗腫瘤細胞也逐漸成為腫瘤研究的一個重要方向，有報道認為Ron受體酪氨酸激酶通過STAT-6依賴機制可促進Arg-1的表達，使TAMs傾向于M2型表達［12］。

2.2 TAMs提供促遷移因子 M2型TAMs的密度往往與腫瘤的侵襲性有很強的相關性。TAMs被招募到原發腫瘤處時，可以提供促遷移因子如表皮生長因子以促進細胞外基質蛋白的水解重塑，也能提供用于裂解細胞外基質的蛋白酶，增加腫瘤的侵襲性，從而促進腫瘤細胞的轉移［13］。上皮間質轉化在腫瘤的浸潤和遷移中同樣發揮重要的作用。TAMs還可提供轉化生長因子和腫瘤壞死因子誘導上皮間質轉化，使上皮細胞失去極性，細胞之間不再緊密和黏附連接，獲得浸潤和轉移的能力，從而實現遠處的轉移［14］。TAMs不但能幫助原發灶脫離限制，進行轉移，TAMs還可以幫助建立轉移前的“土壤”。最新研究顯示，TAMs分泌的趨化因子可以通過血液循環去到其他器官及組織，誘導駐留在該部位的TAMs分泌促遷移因子繼續吸引腫瘤細胞和TAMs，形成一個正反饋，最終影響腫瘤的進程［15］。

2.3 TAMs促進血管生成 研究認為，腫瘤微環境中存在的內皮細胞是腫瘤血管生成的基礎，血管生成是指在血管生成因子的作用下，血管基底膜降解，內皮細胞被激活并增殖轉移重建為新的血管和血管網［16］。新血管的生成可以為腫瘤運送營養和氧氣并帶走代謝廢物，對腫瘤的生長、浸潤和轉移都有著重要的意義，是腫瘤從良性轉為惡性的因素之一。TAMs在該過程中起重要作用，在胃癌、肺癌等組織標本中，均能發現TAMs與微血管的密度呈正相關。在腫瘤微環境的低氧條件下，通過激活低氧誘導因子途徑促使腫瘤細胞釋放血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子，這些細胞因子可使原有腫瘤血管的內皮細胞增殖、出芽并產生新的腫瘤血管［17］。Salmaninejad等［18］的研究表明，TAMs高水平表達的血管內皮生長因子不僅可以促進腫瘤部位的新血管生成，還可以使淋巴管血管化。此外，TAMs還可直接作用于內皮細胞，促進血管的出芽與重塑。雖然目前主流觀點認為缺氧條件下確實可以上調血管內皮生長因子的表達水平，但也有人認為缺氧也會導致血管內皮生長因子抑制劑的產生，兩者相互制約，反而不利于血管的生成［19］。

2.4 TAMs促進免疫抑制的形成 健康機體內，免疫系統能夠及時識別、殺傷、清除體內的突變細胞，防止腫瘤的發生，因此，腫瘤細胞必須逃過免疫監視才能更好地發展。TAMs通過抑制免疫細胞或刺激免疫抑制分子幫助腫瘤細胞發揮免疫逃逸作用，逃避機體免疫系統的監控、識別與攻擊而繼續分裂生長［20］。在腫瘤微環境中，TAMs分泌的多種趨化因子、細胞因子和酶可以發揮免疫抑制功能，下調免疫細胞的活化能力［21］。某些因子或酶能直接作用于CD8+和CD4+T細胞，抑制其效應子功能，或者通過分泌免疫抑制分子或直接抑制效應T細胞來發揮免疫抑制［22］。同時，調節性T細胞也可以促進M2型的極化，并通過降低干擾素-γ的產生使M1型極化減少，更有利于腫瘤的發生發展［23］。除了通過各種細胞因子達到免疫抑制的目的，M2型TAMs還可以通過表達人類白細胞抗原分子影響抗原的呈遞，從而抑制NK細胞和T細胞的活化［24］。此外，巨噬細胞表達的細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）在免疫抑制中發揮的作用也不可忽略。由于微環境中的低氧條件，可以刺激PD-L1高水平表達，PD-L1與CD80/CD86受體結合可以抑制B細胞、T細胞的受體信號傳導，抑制機體的抗腫瘤免疫，從而介導腫瘤細胞發生免疫逃逸［25-26］。

綜上，TAMs在許多腫瘤組織中發揮M2型作用，即促進腫瘤的增殖和血管生成，誘導腫瘤細胞侵襲和轉移［27-28］。目前有關TAMs與腫瘤細胞之間相互作用機制已有大量研究，TAMs已成為治療惡性腫瘤的重要靶點［29-30］。未來仍需深入了解TAMs的分子及功能多樣性，研究如何操控TAMs，如抑制TAMs向M2極化、改變腫瘤微環境中M1/M2比值、抑制腫瘤新血管的生成、改善免疫抑制，以此來探索更多與TAMs聯合的治療策略以及改善預后。