眼前節給藥技術的研究進展

王萌萌 張銘連 王莉菲 李明然 王晶晶

眼前節疾病是臨床上最為常見的眼科疾病，包括眼瞼疾病、結膜疾病、角膜疾病、白內障疾病和青光眼、眼前節外傷等等。近年來，隨著藥物學和生物工程學的不斷研究深入，眼前節給藥技術發生了巨大的變化，一些新的眼科藥物和給藥技術也從實驗室走向了臨床。本綜述將系統的介紹現有的眼前節給藥技術。

一、傳統眼前節給藥技術的局限性

傳統的眼前節局部用藥途徑主要包括滴眼劑滴眼、眼用膏劑涂抹、結膜下注射等。傳統的眼科局部用藥途徑能夠在眼球前表面局部快速的獲得較高的藥物濃度，但存在的主要的問題是藥物穿透能力有限和藥物清除速度過快。對于滴眼劑、眼用膏劑等外用藥而言，藥物需要經過角膜途徑(角膜→房水→眼內組織) ，其藥效主要取決于藥物分子的角膜通透性，加之眼表給藥后，很大一部分藥物由于淚流、淚液稀釋、鼻淚管引流和淚液周轉而丟失，從而導致了非常低的眼部生物利用度，通常外用藥到達房水的劑量總劑量的5%。藥物進入眼內組織后，通過房水循環和血液循環迅速清除。因此，為了保持眼部組織內的有效藥物濃度，需要頻繁地給藥，導致患者依從性差。非角膜途徑(結膜→鞏膜→脈絡膜/視網膜色素上皮)雖然也能夠部分參與滴眼劑、眼用膏劑等眼表用藥的遞送過程，但所占比例更小。結膜下注射給藥主要是通過非角膜途徑遞送藥物，但傳統的藥物均為水溶性制劑，極容易隨著血液循環而流失，不能形成較為持久的局部藥物濃度，而反復地結膜下注射會引起注射部位的軟組織瘢痕，進一步降低了結膜下注射的藥物蓄積和遞送效果。以上傳統眼表給藥技術盡管有一些問題存在，但由于對絕大多數眼前節疾病的治療是安全有效的，其產生的治療費用也相對低廉，所以目前依然在臨床上作為首選方案而被廣泛使用。但對于一些需要長期用藥的慢性眼病，尤其是在傳統眼科給藥途徑難以使藥物到達的或長期維持有效藥物濃度的眼部組織發生的疾病，傳統眼前節給藥途徑的治療效果不甚理想且更容易產生副作用。因此，如何改進傳統眼表給藥技術，或開發更為高效持久的新的眼表藥物，一直是一些眼科學和藥學科研工作者探索攻堅的方向。

二、眼前節給藥技術的的變革

目前，眼前節給藥途徑正在向著明顯延長了藥物的停留時間、增大了藥物利用率、提高藥物穿透性、減少了全身吸收和副作用、改善了患者舒適度和依從性等方向發展。近年來相關基礎醫學技術的進步為眼前節給藥技術帶來了變革，現將目前最新的眼前節給藥技術介紹如下。

1.納米載體眼表藥物 納米乳是使用適當的表面活性劑穩定的兩種不相溶的液體組成的分散體。一般來說，納米乳分為3種類型，即水包油型納米乳(O/W)、油包水型納米乳(W/O)以及雙連續型納米乳(B.C)。納米乳比簡單的膠束具有更高的增溶能力，比粗乳具有更大的動力學穩定性。納米乳劑可以制成多種劑型，如液體、乳霜、噴霧劑、凝膠、氣溶膠、泡沫;可以用于多種給藥途徑，如外用、口服、靜脈注射、鼻內、肺部和眼部。納米乳是眼表給藥的首選，因為它可以通過角膜并持續的釋放藥物，并能夠使藥物在眼球內部到達較高的濃度[1]。脂質體是由一個或多個磷脂雙層殼和一個水內核組成的球形膠體系統。脂質體制劑不僅可以有效保護藥物，而且可以改善了藥物的藥代動力學和藥效學，并提供持續的藥物釋放，是很有前途的藥物傳遞系統。由于脂質的組成、脂質體的大小、表面電荷、制備方法不同，脂質體的性質(如疏水性、流動性、穩定性等)有巨大差異。目前脂質體可用于多種藥物的包封，包括抗真菌藥物[2]、抗菌藥物[3]、抗青光眼藥物[4]、抗炎藥物[5]等。

樹枝狀大分子(dendrimers)是一類具有樹枝狀結構的聚合納米載體，由一個中心核和圍繞其周圍的一系列分枝組成的納米級化合物。其具有附著多個表面基團的特性，從而能夠作為眼科藥物遞送的載體。不同的形狀和大小的樹枝狀大分子具有其獨特的物理化學性質，在包封性、結合能力、水溶性、單分散性以及化學修飾表面的官能團等方面存在巨大差異。親水性和親脂性藥物既可以偶聯在樹突狀分子表面，也可以通過在樹突狀分子的內部結構中進行包封。Lancina[6]等報道了一種以樹枝狀大分子為載體的噻嗎洛爾聚合物DenTimol。他們研究發現，DenTimol能夠在點眼30 min內使大鼠的眼內壓下降7.3 mmHg，相當于基礎眼壓下降了30%；用藥1周，沒有發現任何眼部刺激癥狀，也沒有發現角膜、睫狀體和視網膜的組織學毒性。

環糊精(cyclodextrins)是一種環狀低聚糖，呈圓錐狀排列。環糊精和疏水性藥物形成絡合物，能顯著提高藥物的溶解度和生物利用度。環糊精還可以延長藥物在角膜的停留時間，減輕藥物引起的局部刺激[7]。環糊精能夠用于多種藥物水溶液的配制。例如，Jansook等[8]采用環糊精制作塞來昔布滴眼液；Xu等[9]通過制作氯霉素的環糊精復合物來達到延長藥物在結膜囊內的停留時間和增加藥物生物利用度的目的；Shelley等[10]研究發現奈帕芬胺-羥丙基環糊精絡合物的角膜通透性比目前市售的0.1%的奈帕芬胺眼用懸浮液更好。

2.黏膜粘附劑(mucoadhesive formulations) 延長藥物在角膜表面的停留時間是提高藥物在眼部的生物利用度的主要途徑之一。黏膜粘附劑通過其氫鍵或與黏液層靜電結合的方式附著在角膜上，可以延長藥物在角膜上的停留時間，從而達到使更多藥物被吸收的目的。眼用制劑中最常見的黏附劑是水溶性聚合物，如聚丙烯酸類衍生物，包括卡波姆、黃原膠、卡拉膠、殼聚糖和透明質酸等[11]。Park等[12]介紹了一種納米結構的黏附微粒子MUCO_NM，其研究結果顯示以MUCO_NM為載體的多佐胺制劑能夠使最高眼內壓下降35%，并且其降壓效果的維持時間是目前市售的多佐胺滴制劑的兩倍。

3.前藥(prodrugs) 前藥是指通過改變一些藥物的理化性質，使之更容易被角膜吸收，一旦前藥到達角膜組織，細胞酶將其裂解成活性藥物。合成前藥的策略包括將原藥的活性部分以某種方式修飾成各種衍生物，從而使其具有某些優點，如膜通透性、位點特異性、轉運體靶向性和改善水溶性等。Roy等[13]研究了一種水溶性ATP敏感性鉀通道開放劑克羅卡林的前藥CKLP1的降眼壓效果，發現CKLP1可以通過降低外周靜脈壓和降低傳統房水排出途徑的遠端阻力來降低眼內壓。Yang等[14]采用一種更昔洛韋前藥配方治療1型單純皰疹病毒引起的角膜炎，發現這種前藥配方的藥物釋放模式為雙相釋放模式，即初始釋放的模式為爆發性釋放，隨后為持續性釋放。

4.結膜囊植入物 結膜囊植入物可以作為藥物載體，已實現持續給藥、提高藥物生物利用度的目的。這些植入物可由可生物降解材料制成，也可由非可生物降解材料制成[15，16]。藥物洗脫角膜接觸鏡(drug eluting contact lenses)是一種特殊類型的結膜囊植入物，不僅可以作為透光的角膜敷料，更能夠起到藥物貯存器的作用。藥物洗脫角膜接觸鏡能夠從接觸鏡的表面持續的向淚液和附近組織釋放藥物，從而治療眼前節疾病[17]。與傳統滴眼液相比，藥物洗脫角膜接觸鏡不僅減少了加藥頻次，而且能夠持續穩定的釋放藥物，可以通過增加藥物的接觸時間來增加藥物的生物利用度[18]。市售的普通軟性角膜接觸鏡本身就具有一定的溶液貯存能力。以往，通常是將這些普通角膜接觸鏡預先浸泡在藥物溶液中，使之吸收足夠的藥物，再佩戴到在眼部；也可以直接佩戴普通角膜接觸鏡并同時滴加滴眼液，使藥物儲積在鏡片周圍，以起到藥物緩釋的目的[19]。隨著技術的進步，如今的藥物洗脫角膜接觸鏡更多的是經過特殊工藝修飾加工的專門以釋放藥物為目的治療型鏡片。這些修飾加工技術包括表面修飾技術[20]、分子印跡技術[21]和水凝膠植入物技術[22]等。藥物洗脫角膜接觸鏡以其使用方便、不影響視力、藥物利用效率高、無不良反應、緩釋時間長等優點，逐漸成為了眼用藥物制劑的重要發展方向之一[23]。Visulex是一種非侵入性的結膜囊給藥器，將其放入結膜囊時，其邊緣的環狀白色海綿接觸球結膜，高濃度的藥物隨之通過被動擴散進入眼內。I/II期臨床實驗已經證實了加載了8%或15%的地塞米松磷酸鈉(DSP)的Visulex(DSP-Visulex)對非感染性前葡萄膜炎的治療效果，發現DSP-Visulex每周1次的治療效果與每天滴用市售1%醋酸強的松的治療效果相近[24]。多佐胺嵌入物(dorzolamide inserts，DI)是一種殼聚糖/羥乙基纖維素為基礎的結膜囊內植入物，能夠持續釋放多佐胺。與傳統多佐胺滴眼液相比，DI一次用藥的降眼壓作用能夠維持長達2周。此外，研究結果還顯示DI能夠預防視網膜節細胞的死亡[25]。

5.經角膜離子導入療法(transcorneal iontophoresis) 眼部離子導入是一種利用溫和的電流而將藥物離子通過眼屏障進行給藥的方法[26]。眼科臨床上常常用于將藥物通過角膜或鞏膜而分別用于眼前節或眼后節疾病的治療，因此被分為經角膜離子導入和經鞏膜離子導入兩大類。目前臨床上已經將經角膜離子導入用于傳統的角膜紫外光核黃素交聯手術的改良。由于角膜上皮層的致密結構限制了核黃素的穿透，傳統的角膜紫外光核黃素交聯手術通過刮除角膜上皮來幫助核黃素滲透。而離子導入能夠在避免刮除角膜上皮的同時使協助核黃素進入角膜深層組織，不但能夠避免因刮除角膜上皮而引起的術后不適，而且改良后的交聯效果與傳統交聯手術效果相似[27]。EyeGate II給藥系統(EGDS)被是一種經鞏膜離子導入系統，可以將藥物經過結膜和鞏膜導入眼內從而對眼前節疾病進行治療。臨床實驗顯示，EGDS能夠將一種磷酸地塞米松的專利配方藥物EGP-437導入眼前節來治療干眼癥、術后炎癥和疼痛[28]。研究顯示，采用EGDS導入EGP-437的治療2次的臨床效果，與采用1%潑尼松龍滴眼液每天8次連續點眼28 d的臨床效果相似[29]。

6.新型前房注射劑 目前已經有多種基因藥物和納米載體藥物被嘗試應用于臨床治療眼前節疾病。Chau等探討了反義寡核苷酸(ASOs)經前房注射治療角膜疾病科可行性。通過小鼠體內實驗證實，通過經過治療后角膜內皮組織中的靶基因表達率分別為63%，說明了前房注射基因藥物治療角膜病變的可能性[30]。在另一項小鼠研究中，Wang等[31]評估了腺病毒攜帶幾種單鏈(ss)基因組構象對角膜內皮的影響和急性排斥反應的發生情況，發現在眼前節的治療中采用腺病毒攜帶基因轉染治療具有巨大的應用潛力。

7.前房植入物 前房內地塞米松給藥混懸液Dexycu?是美國FDA批準的一種治療白內障術后炎癥的長效前房內植入藥物，一般是在白內障手術結束時注射到前房內。一項III期臨床實驗結果顯示，術中一次注射Dexycu可以提供長達21 d的安全有效的白內障術后抗炎效果[32]。

Surodex?是一種桿狀可生物降解的植入物，大小為1.0×0.5 mm，可放置于下方前房角或后房睫狀溝中。Surodex?能夠持續釋放地塞米松，并能保持7～10 d的零級動力學消除。Surodex能夠顯著減小地塞米松的總藥量。1粒Surodex?含有的60 μg地塞米松只相當于1滴1%的地塞米松滴眼液中的藥量。目前，Surodex?已經在美國、新加坡、中國和其它國家批準使用[33]。Bimatoprost SR?是一種可生物降解的前房植入物，注射到眼睛前房后能夠在24個月持續釋放貝美前列素，用于青光眼青光眼的治療。目前關于Bimatoprost SR的I期和II期臨床實驗已經顯示該植入物在眼內是安全有效的[34]。

8.結膜下植入物 ENV905是一種采用PRINT?技術制成的結膜下植入物，不僅具有良好的組織耐受性，而且能夠持續的釋放抗炎藥物。研究證明，ENV905的抗炎效果是穩定而持續的，能夠有效解決患者的低依從性問題，并能夠消除藥物濃度的波動，可以有效的應用于眼科術后炎癥和疼痛的控制[35]。

TNF-α抗體能夠抑制TNF-α的活性，對促進切口愈合和損傷修復有重要作用。但由于TNF-α抗體對全身的副作用加大，限制了它的應用。Zhou等[36]研究發現，采用TNF-α抗體的結膜下植入物的方式給藥，既提高了TNF-α抗體在眼部的生物利用度，有減輕了全身并發癥的發生，在促進堿燒傷、角膜移植等方面具有很好的應用潛力。

Ozurdex?是一種地塞米松玻璃體內緩釋植入物，目前主要用于眼后節的抗炎抗水腫治療。而Furino等[37]嘗試在抗青光眼手術中將緩釋糖皮質激素類植入物Ozurdex?置于鞏膜瓣的后面來防止濾過泡的瘢痕化，短期結果顯示Ozurdex?具有很好的結膜下組織耐受性和抗瘢痕效果。環孢素-a植入物(LX201)是一種鞏膜外植入物，可以在1年內持續在鞏膜外層給藥。一項III期臨床研究顯示LX201對預防角膜移植術后排斥有效[38]。

9.藥物洗脫/藥物負載型人工晶狀體 藥物洗脫/藥物負載型人工晶狀體能夠有效降低白內障手術的術后并發癥的發生，減少術后用藥時間和劑量，減少白內障術后再次手術的發生幾率。這類人工晶狀體可以負載抗生素而具有預防術后眼內感染的作用[39]、可以負載抗細胞增殖類藥物而具有預防術后囊膜增殖的作用[40]、可以負載抗炎藥物而具有預防術后葡萄膜炎的作用[41]。后囊膜混濁是人工晶狀體植入術后的主要并發癥，是由于晶狀體上皮細胞在人工晶狀體及晶狀體囊交界面上黏附、增殖、遷移所致。雖然經臨床長期觀察，表面肝素化人工晶狀體并無明顯療效，但已有研究初步顯示其它新型藥物洗脫型人工晶狀體對后發性白內障的預防作用。在體外研究中，Kassumeh等[42]對表皮生長因子受體抑制劑吉非替尼洗脫型人工晶狀體的效果進行評估[42]。與未加修飾的對照組相比，該洗脫型人工晶狀體能減弱人晶狀體囊袋中FHL-124細胞的生長。在Han等[43]的研究中，表面包裹了抗增殖藥物CHI-TPP-DOX納米顆粒的人工晶狀體能夠有效降低后發性白內障的發生率。

10.釋藥型淚點塞 傳統的淚點塞主要是用于減緩結膜囊中的淚液排入淚道，用于治療中重度干眼。也有醫生嘗試在植入淚點塞的同時給予滴眼液，以減緩藥物的清除，增加藥物在結膜囊的停留時間，進而提高藥物的生物利用度，減少用藥劑量和次數。近年來出現的釋藥型淚點塞，其內部儲存有藥物，當植入淚點后能夠將藥物緩釋到結膜囊的淚液中。例如研究顯示，SmartPlug?釋藥型淚點塞能夠替代每日的滴眼液滴眼，其治療效果能夠保持近1個月時間，能夠有效避免點錯藥、忘記點藥等情況的發生，給患者帶來極大的方便[44]。

總之，近年來基礎醫學技術的突飛猛進，帶動了眼前節給藥技術的快速發展。盡管有大量的新藥在臨床實驗階段證實存在各種問題，但是大浪淘沙始見金，正式由于大量研究者不斷的研究探索，才推動了技術的進步。上述眼前節給藥技術的進步已經給廣大眼科醫生和患者帶來了更好的有效性、安全性和便捷性，并給許多難治性眼病患者帶來了治愈的曙光。