腫瘤相關脂肪細胞在胰腺癌中的研究進展

胡偉民 常劍 劉思卿

武漢大學人民醫院胰腺外科，武漢 430060

【提要】 胰腺癌腫瘤微環境中的脂肪細胞在癌細胞的作用下可以轉變成一種特殊的促癌表型，稱為腫瘤相關脂肪細胞(CAA)。CAA在胰腺癌中通過脂質代謝等途徑參與了腫瘤細胞代謝重編程，緩解了氧和營養物質的供應不足，為癌細胞的生長和增殖提供了充足的能量。同時通過分泌脂肪因子、促炎因子和趨化因子以及與其他基質細胞相互作用，進一步促進了胰腺癌的侵襲和轉移。

臨床流行病學和相關研究表明，肥胖是胰腺癌的獨立危險因素，可促進胰腺癌的發生和轉移[1]。肥胖與胰腺癌之間存在著深入而復雜的作用機制，胰腺癌腫瘤微環境中的脂肪細胞在其中起著關鍵作用[2]。受癌細胞的影響，胰腺癌腫瘤微環境中的脂肪細胞多表現為一種特殊的表型，稱為腫瘤相關脂肪細胞(cancer-associated adipocytes，CAA)。本文就CAA在胰腺癌腫瘤微環境中的產生、分化及可能的作用機制進行綜述，以期為胰腺癌相關治療提供理論基礎和新的思路。

一、概述

胰腺癌腫瘤微環境是動態變化且復雜的網絡，其細胞成分主要包括局部浸潤的免疫細胞、成纖維細胞、脂肪細胞等，還包括來自微環境和機體其他部分的細胞因子、細胞外基質和血管成分等[3]。胰腺癌腫瘤微環境具有乏氧、高度纖維化和異常代謝等顯著特點，且與胰腺癌表現出的高侵襲性、高致死率和極差的預后密切相關[4]。脂肪細胞作為塑造胰腺癌腫瘤微環境乏氧和異常代謝等特點的重要基質細胞成分，在以往的研究中常得不到足夠的重視。

正常脂肪細胞可分為白色、棕色和米色3種類型。其中白色脂肪細胞是機體內儲存脂肪的主要形式，也是胰腺周圍分布的主要細胞類型。脂肪細胞來自于“成脂分化”，即來自中胚層的間充質干細胞先分化為前體脂肪細胞，再經過一系列復雜的過程分化為成熟脂肪細胞[5]。正常的脂肪細胞除了具有產熱供能和物理保護的作用，還具有內分泌功能，在機體的免疫調節和代謝平衡中發揮重要的作用[6]。

在胰腺癌腫瘤微環境中，癌細胞同時也會對脂肪細胞等其他基質細胞產生影響。胰腺癌周圍的宿主細胞可以經歷形態學和功能等一系列的變化，并形成獨特的腫瘤相關細胞類型[7]。Dirat等[8]在2010年首次提出了CAA這一概念。目前CAA在乳腺癌中研究較多，與正常脂肪細胞不同，其特征主要表現為成纖維細胞形態、小而分散的脂滴、更加活躍的能量代謝與分泌、瘦素和趨化因子等多種因子的高表達[9]。最新的研究證實了胰腺癌周圍的脂肪細胞也發生了類似的表型改變，該研究同時發現胰腺癌相關脂肪細胞的基因表達譜發生了改變，雖然目前對胰腺癌細胞如何誘導CAA產生仍然不甚了解，但可以確定的是，CAA積極參與了胰腺癌的發展[10]。目前已知脂肪細胞可經過脂肪細胞-腫瘤相關脂肪細胞-腫瘤相關成纖維細胞的重編程過程[10-12]，腫瘤細胞分泌的因子可能在分化過程中起關鍵作用。已有研究證實胰腺癌中Wnt5a可以介導脂肪細胞去分化，但其中具體機制仍需進一步研究[13]。

二、CAA在胰腺癌中的作用

胰腺是被脂肪組織包圍的腹膜后位器官，在胰腺組織中有脂肪細胞積累，同時浸潤性腫瘤組織也會浸入周圍局部脂肪組織。胰腺內脂肪浸潤(胰脂肪變性)已被證明與癌前病變胰腺上皮內瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)發生風險的增加有關，CAA通過多方面的作用促進胰腺癌的侵襲進展，導致了較差的預后以及化療藥物的耐藥性[10,12,14-15]。

1．參與代謝重編程：在血管減少、高度纖維化和灌注不良的惡劣腫瘤微環境中，胰腺癌細胞處于極度乏氧的狀態[16]。當氧化磷酸化無法正常進行時，胰腺癌細胞通過糖酵解、脂質代謝、谷氨酰胺代謝等途徑實現代謝重編程，以維持其快速增殖[17]。

脂質代謝是代謝重編程的重要組成部分，缺氧的腫瘤微環境中脂質代謝將被上調[18]。癌細胞除了自身合成脂肪酸，還可以利用來源于血液中的極低密度脂蛋白、乳糜微粒或來源于脂肪細胞的游離脂肪酸(free fatty acids，FFA)[19]。在肝臟中，肝細胞會將脂肪儲存在肝細胞內的脂滴中，而在胰腺中，脂質則主要存儲在浸潤的脂肪細胞中[20]。最新的研究發現，與胰腺癌細胞共培養的脂肪細胞的脂質含量降低、脂滴變小[10]，表明靠近腫瘤的脂肪細胞體積更小。另有研究發現，胰腺癌細胞分泌的外泌體可通過腎上腺髓質素/睪丸激素受體/ERK信號通路動員遠端脂肪細胞的脂解[21]。FFA通過β-氧化可以產生兩倍于葡萄糖的能量，在腫瘤營養不良和低氧腫瘤微環境中，脂肪細胞脂解作用產生的大量FFA滿足了癌細胞快速增殖的需求[22]。抑制脂肪細胞的脂解并降低FFA的水平，是抑制腫瘤發展的重要思路。

在其他腫瘤中，目前已經發現癌細胞能夠通過脂肪酸(fatty acid,FA)受體CD36(FA轉運蛋白)[23]和FABP(FA結合蛋白)[24]進行FFA的攝取和轉運。脂質代謝增加可以引起CD36表達水平升高，從而促進癌細胞的上皮間質轉化和化療抗性[23,25]。在缺氧環境中，低氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)可在癌細胞中誘導FABP3/7依賴性地脂肪酸攝取和累積[26]。目前關于胰腺癌細胞如何攝取、轉運利用FFA還知之甚少，需進一步研究其中的具體機制。

谷氨酰胺、甘氨酸等多種氨基酸在腫瘤細胞代謝重編程中也起到了重要的協同作用[27]。谷氨酰胺是癌細胞線粒體代謝的重要氨基酸，可為三羧酸循環補充中間代謝產物[28]。在多種癌細胞系中，常氧下10%～25%的脂肪酸碳源來自于谷氨酰胺，低氧下這個比例高達80%[29]。胰腺癌中K-ras基因介導了非經典途徑谷氨酰胺的利用，且癌細胞的增殖生長對此有依賴性[30]。有體外研究顯示胰腺癌細胞能夠調節脂肪細胞中的谷氨酰胺代謝和分泌，谷氨酰胺可能介導了脂肪細胞與PanIN和胰腺癌之間的相互作用，但由于體外細胞系不能完全模擬體內狀態，其中的機制仍需進一步研究[31]。

2．分泌多種因子：胰腺癌組織周圍脂肪細胞除了參與能量代謝以外，還具有高于正常水平的分泌功能。脂肪細胞主要產生脂肪因子、趨化因子和細胞因子，包括白細胞介素(IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-18)、單核細胞趨化蛋白(macrophage chemoattractant protein-1, MCP-1)等，還分泌胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor receptor 1，IGF-1)、轉化生長因子(transforming growth factor-α、β，TGF-α、TGF-β)、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)等[32]。脂肪細胞憑借其強大的分泌功能，通過不同的途徑為胰腺癌細胞創造了一個更有利于生長和轉移的微環境[33]。

脂肪細胞分泌的脂肪因子能夠促進癌細胞的歸巢、增殖、遷移和侵襲，其中瘦素和脂聯素是目前研究最深入的脂肪因子[34]。有研究表明，瘦素可以通過瘦素-Notch軸增加胰腺癌的侵襲性，其在胰腺癌化療中的應用正在探索[35]。脂聯素可以通過促進細胞凋亡[36]和阻斷GSK-3β的磷酸化[37]等多種機制在胰腺癌中發揮抗癌作用。

胰腺癌組織周圍的脂肪細胞可產生肥胖相關的炎性環境，慢性低度炎癥也是癌癥發生和發展的高危因素[38]。前脂肪細胞可以分泌高于正常水平的TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17、CCL2、MCP-1等炎癥細胞因子和趨化因子，進而通過多種不同的途徑最終促進PanIN和胰腺癌的發生[30,39]。

研究表明，胰腺癌與糖尿病和胰島素抵抗的發生發展密切相關[40]。胰島素樣生長因子I( insulin-like growth factor I，IGF-I)作為脂肪細胞的分泌產物，能夠促進胰島素抵抗以及胰腺癌的發生和發展[41]。然而也有研究表明，IGF-I在胰腺癌中沒有誘導上皮間質轉化的作用[42]。目前已經認識到，胰腺癌中復雜的基質-癌細胞相互作用是IGF相關療法效果不佳的原因，將IGF信號轉導和IGF結合蛋白作為胰腺癌治療的靶標還需要積極探索[43]。

3．與其他細胞發生串擾：脂肪細胞通過不同途徑與腫瘤微環境中的其他細胞相互作用。在乳腺癌中，脂肪細胞與腫瘤相關巨噬細胞通過分泌多種細胞因子相互影響，最終加速了癌癥的進展[44]。胰腺癌腫瘤微環境的顯著特點是細胞外基質過度沉積，胰腺癌基質中的脂肪細胞通過激活胰腺星狀細胞，能夠間接加重細胞外基質沉積[14]。脂肪細胞還可以誘導上皮間質轉化，通過非經典的Wnt旁分泌信號網絡促進胰腺癌的發展[45]。在胰腺導管腺癌的轉基因小鼠模型中，脂肪細胞可以通過分泌IL-1β募集腫瘤相關中性粒細胞和調節性T細胞，減少CD8+淋巴細胞的數量，最終導致胰腺癌的免疫抑制和化療抗性[14]。

三、靶向CAA的胰腺癌治療

尋找新的有效治療靶點，一直是胰腺癌研究的目標。在近幾年的研究中，與CAA相關的靶點主要集中在其下游分泌的脂肪因子和炎性因子等。對于肥胖相關胰腺癌患者，瘦素-Notch信號軸是有潛力的治療靶標[35]。脂聯素受體激動劑(AdipoRon)是一種具有口服活性的分子，有研究顯示其可能成為同時治療胰腺癌及其相關糖尿病的藥物[46]。另外有研究發現在胰腺導管腺癌中血管緊張素受體1拮抗劑可通過阻斷CAA與免疫細胞間的相互作用發揮抗腫瘤效應，其有望進入臨床試驗以確定療效[14]。近期Xiao等[47]開發的一種重組腺病毒載體(rAAV)實現了針對脂肪細胞的高度選擇性轉導從而降低其毒性，通過該載體能夠使脂肪細胞過表達IL-15，進而抑制腫瘤進展，這種新穎的基因療法在臨床前研究中表現出了較好的安全性和有效性。隨著研究的深入，CAA參與的腫瘤微環境脂質代謝、炎癥激活和基質細胞串擾都有可能成為靶點，將來應用于胰腺癌的輔助治療。

四、展望

綜上所述，胰腺癌腫瘤微環境中的脂肪細胞通過多種途徑影響胰腺癌的發展。關于脂肪細胞參與胰腺癌發生階段的具體作用機制、CAA如何被誘導產生和分化以及是否參與了胰腺癌腫瘤微環境中血管的生成等問題尚不明確，仍需積極探索。近年來與CAA相關的治療靶點正在不斷被提出與論證，在未來開發出直接靶向CAA的新藥物將會有助于提高胰腺癌的治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突