肝癌轉化治療的策略和現狀

王觀宇

原發性肝癌是我國最常見的肝臟惡性腫瘤，根據2020年的統計，排名于惡性腫瘤相關死亡率第2位，發病率的第4位[1]。目前肝細胞癌(本文肝癌指肝細胞肝癌)最有效的治療方式仍然是手術治療包括部分肝切除和肝移植術。臨床上大部分初診病人已屬中晚期，只有20%～30%的病人有機會獲得根治性手術切除[2]。隨著局部和系統治療的進展，部分肝癌病人經非手術治療后，轉為可接受根治性手術切除，術后獲得和初期即獲手術切除病人相當的遠期療效[3]。近10年來隨著分子靶向藥物及免疫檢測點抑制劑的問世，聯合傳統的局部治療模式，使許多不可切除的中晚期肝癌重新獲得根治性手術的機會。轉化治療也成為當前臨床研究的熱點。

實際上，肝癌的轉化治療并非新的概念。早在1987年美國霍普金斯大學的Sitzmann等[4]就報道了10例經手術證實和1例經CT證實不可切除的肝癌病人，接受同位素標記的抗鐵蛋白單抗等方案治療后腫瘤縮小，其中6例重新獲得了根治性切除。Tang等[5]總結了從1958～2003年1 085例不可切除肝癌通過非手術治療后，其中139例(12.8%)獲得手術切除，5年生存率達到48.7%。目前，國際上還沒有對中晚期肝癌轉化治療規范形成共識。

一、轉化治療定義和病人選擇

當前并沒有肝癌轉化治療的明確定義，通常指初診時因腫瘤分期、手術技術或切除后殘余肝臟不足等原因，判斷為手術風險過高或不可切除病人，經過系統、局部等治療后，轉變為技術上可能達到安全根治切除的治療過程，稱為轉化治療。廣義上應包括腫瘤的降期治療和對部分因為腫瘤處于臨界可切除狀態的新輔助治療。通常局部晚期肝癌限制手術不可切除的主要因素在于解剖和技術的限制，包括腫瘤太大、緊靠重要的結構、大血管侵犯、多發病灶或切除后殘余肝體積不足等。也有學者對部分病人超出了傳統的手術治療指征，經過治療后多學科(MDT)評估認為腫瘤范圍變為局限狀態而行手術切除。最近Zhao等[6]報告，在局部和全身治療后即便有遠處轉移病例，采用手術一并切除原發和轉移灶后，病人繼續輔以系統治療，短期隨訪亦取得良好結果。但對此類病人的手術治療的價值仍處于探索階段。

以轉化治療為目標的病人選擇，不僅要考慮肝癌本身的范圍、大小、血管侵犯和肝外轉移等因素外，肝臟的功能狀態也是影響治療和預后的重要因素。當前廣泛認可和推薦的MDT診療模式不僅有利于制定更恰當的診療方案，還可提高根治性治療的機會和改善生存情況。雖然目前沒有對轉化治療病人專門的選擇標準，但預期轉化治療有效后，潛在手術幾率較大的，應該重點關注，包括單發腫瘤體積過大、腫瘤解剖位置上靠近重要管道結構，切除后殘肝體積不足，或因多發病灶分布在左右肝，其中在一側肝臟只有1～2個小病灶，通過局部消融可以完全根除的病人。同時要選擇肝功能狀態良好，利于耐受治療方案帶來的繼發肝功能損傷，保證后續肝切除術能順利進行的病人。

二、手術切除時機

目前針對手術時機沒有合適的建議，多數研究認為通過轉化治療后，經影像學評估沒有遠處轉移，腫瘤范圍及邊界可以達到技術上完全切除要求，既可以對處在各期的肝癌病人實行手術切除。但在肝移植降期治療中，一些研究提示降期成功后經過3～6個月的觀察和等待期，可能篩選出一些生物學特性有利于移植后長期生存的病人，減少術后復發[7]。對于手術切除病人，轉化成功后的手術時機是否也需考慮轉化的效果，目前缺乏這方面的研究。

轉化治療開始后應每隔4～8周以放射影像學評估一次療效，一旦病灶轉化成功即可考慮手術切除。系統化療后的病人，肝切除術應該至少間隔4周；治療方案中包含貝伐珠單抗，應間隔6～8周，以預防出血的風險；采用侖法替尼等治療的目前認為停藥后1～2周手術是安全的，不會引起明顯并發癥的發生[8]。

三、肝癌轉化治療方案選擇

現在沒有公認的轉化治療的最佳選擇標準、具體方案。總體上，轉化治療方案的選擇應該根據病人的特點、腫瘤的生物學特性以及治療的目標而定。推薦經MDT討論后對病人制定個體化的治療方案，平衡好各治療措施的風險和收益。從當前的有限經驗來看，轉化治療成功的關鍵還在于選擇的方案應具有較高的客觀緩解率(ORR)，同時不會對肝功能造成明顯的損傷，不影響后續的手術治療。常用的治療方案主要包括肝臟局部治療、系統性治療和各治療措施的聯合運用。

四、肝癌的局部治療

肝癌的局部治療是當前對不能手術的中晚期肝癌最常用的治療手段，也是療效最為顯著的方式，總體上認為要優于全身性治療，是臨床上首先選的治療方案。常用的轉化治手段包括經肝動脈的介入治療、放射治療和局部消融治療。

傳統的經肝動脈插管栓塞化療(transarterial chemoembolization， TACE)是目前使用最為廣泛的治療模式，采用碘化油作為載體和絲裂霉素、阿霉素或順鉑等化療藥混合成乳劑后注入腫瘤供血動脈，再用永久或可吸收的栓塞劑栓塞相應動脈，導致腫瘤的缺血、壞死。有關文獻報道其ORR可達40%～60%，在肝癌轉化治療中可達到10%～20%的轉化率[9-10]。TACE還常和門靜脈栓塞(PVE)聯合使用，對部分需要大范圍肝切除病人，栓塞患側門靜脈觸發預期保留肝葉代償性增生，從而提高肝切除的安全性。經肝動脈放射栓塞治療(transarterial radioembolization，TARE)，通過肝動脈注入標記有放射性元素的微球，微球聚集停留在腫瘤局部及供血動脈，即對腫瘤放射殺傷，也破壞供血動脈，產生雙重殺傷效應，部分病例還可誘發對側肝臟的代償增生，利于后續肝切除的安全性[11]。臨床常用的放射性元素是釔-90，可發射β射線引發腫瘤壞死。TARE可有效的縮小腫瘤，長時間維持藥物對腫瘤的治療作用[12]。一項研究提示，針對349例不可切除的肝癌病人通過單一的TARE治療后，32例病人轉化成功接受肝移植或肝切除治療，轉化率9%[13]。肝動脈插管灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy， HAIC)近幾年又重新走入大眾視野，尤其在日本針對不可切除的局部晚期肝癌中作為次優治療手段在指南中受到推薦[14]。近年來多個研究在以FOLFOX為基礎的化療方案經肝動脈輸注治療不可切除肝癌中表現出良好的客觀反應率和遠期生存率，逐漸又得到人們的重視。較TACE更適合于腫瘤巨大、合并有門靜脈癌栓病人的治療[15]。Li等[16]報道83例不可切除肝癌分成兩個治療組，其中41例接受HAIC+TACE治療，42例接受TACE治療，前者的轉化成功率明顯高于后者(48.8%vs9.5%，P<0.001)。說明HAIC和其他手段聯合在肝癌轉化治療中有較好臨床前景。

肝臟的局部消融治療是肝癌轉化治療中另一個重要手段，其中射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation，MWA)是臨床中最為廣泛的肝臟腫瘤局部消融技術，尤其在多發病灶的肝癌轉化治療中起著重要的作用。通過對直徑<3cm病灶進行徹底消融，保留足夠的殘余肝臟或消減腫瘤個數來滿足移植的標準，最終獲得手術的機會。由于FRA和MWA都有熱沉效應(heat sink effect)，對靠近大血管附近的病灶消融不完全。一種較新非熱效應消融技術可以克服這一缺陷，臨床上逐步推廣應用，稱為不可逆電穿孔技術(Irreversible electroporation，IRE),其通過電脈沖引起腫瘤細胞膜破壞，導致細胞凋亡壞死。這種技術沒有熱沉效應，可以對靠近管道部位的腫瘤進行殺傷，而不會損傷血管、膽道[17]。

隨著精確定向、定位放療技術的發展，出現小照射野聚焦式的放射治療，不僅提高對腫瘤的局部控制效果，同時減少了對病灶周圍正常組織的損傷，病人對治療有良好的耐受性。有關研究發現，局部大劑量的腫瘤照射，不僅對病灶達到放射消融的效果，還可增強腫瘤抗原的提呈，激活機體的抗腫瘤免疫，聯合免疫治療后，對腫瘤有協同的殺傷效果[18]。采用立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)對局限在肝內的病灶進行放射治療，可以使部分腫瘤縮小、降期獲得手術治療的機會，尤其對一些肝癌合并門靜脈癌栓的病人，外放射可以使癌栓縮小或消失，提高手術切除的遠期效果[19]。目前，SBRT已證明對肝癌的局部控制有明顯的效果，已越來越多的應用在對晚期肝癌的治療當中。

五、肝癌的系統治療

自從2007年索拉非尼經FDA批準用于臨床一線治療中晚期不可切除的肝細胞肝癌后，肝癌的系統治療出現了巨大的進步。當前已有多種分子靶向藥物和免疫檢測點抑制劑在晚期肝癌中應用。由于相對客觀緩解率偏低，采用上述單藥治療轉化成功并接受手術治療的病人并不多，多數為個案報道。目前以轉化為目的的治療很少以單一藥物作為初始治療方案。聯合分子靶向藥物和免疫檢測點抑制劑的臨床研究結果令人欣喜。聯合應用具有良好的協同效應，ORR明顯提高，總生存期(OS)也優于索拉菲尼單藥，其中帕博立珠單抗(抗PD1單抗)聯合侖法替尼的Ⅰb期臨床研究ORR達36.7%[20]，Imbrave150的Ⅲ期臨床研究，atezolizumabin(抗PD-L1單抗)聯合貝伐珠單抗(抗EGFR單抗)治療不可切除肝癌，ORR達到33.2%[21]。分子靶向和免疫檢測點抑制劑聯合治療的ORR幾乎接近了傳統的TACE治療水平，這為我們進行轉化治療提供了新的策略。zhu等[22]報道連續63例不可切除肝癌接受絡氨酸激酶抑制劑(TKI)和免疫檢測點抑制劑(ICI)抗PD1單抗聯合治療后，其中10例獲得轉化成功，接受手術根治性切除，轉化成功率15.9%(10/63)。其他新的聯合方案也正在臨床試驗之中。

六、聯合治療

嘗試多種治療手段的聯合以期獲得更佳的治療效果，是當前中晚期肝癌治療的研究重點，也是肝癌轉化治療的研究方向。除了在系統治療中TKIs和ICI的聯合應用顯示出明顯的療效優勢，目前開展的不同局部治療的聯合，如TACE+HAIC、TACE+FRA，或局部治療聯合分子靶向、免疫治療等也顯示出初步令人期待的前景。總體上看，肝癌是一種異質性明顯的惡性腫瘤，單一的治療有其局限性，通過聯合不同的治療手段，有可能獲得更好的治療結果。Chiang等[23]報道5例不可切除肝癌接受TACE、SBRT及納武單抗聯合治療后，5例病人都出現了明顯的腫瘤ORR，腫瘤平均縮小38.7%(30.5%～83.4%， 2例CR，3例PR)。但這些研究還在進行當中。

目前,我們使用多種方法和方案針對不可切除的局部晚期肝癌進行轉化治療，使部分病人獲得了根治性手術切除的機會，延長了病人的生存時間。多種治療手段的聯合可能是今后轉化治療的方向。初期臨床研究發現一些有效的轉化治療手段，但多數為小樣本的回顧性分析研究，希望不久將來有更多更高級別的臨床研究結果加以驗證，確定出最優的治療方案。