中晚期肝癌的根治之路
——轉(zhuǎn)化治療

黃成 孫惠川

原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)，是嚴(yán)重危害人民健康的惡性腫瘤，其中75%～85%為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。據(jù)2015年統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌新發(fā)病例(37萬)和死亡病例(32.6萬)分別為我國(guó)惡性腫瘤的第4位和第3位。雖然近幾年肝癌的總體生存率有了明顯提高，但五年生存率仍僅為12.5%，和歐美國(guó)家，尤其是日本相比還有很大的差距。早診早治是提高肝癌生存的重要手段，只有早期肝癌才有機(jī)會(huì)獲得手術(shù)根治，但可獲得手術(shù)切除的病例僅占20%～30%。我國(guó)大部分肝癌首次發(fā)現(xiàn)時(shí)即是中晚期，要想改變肝癌的現(xiàn)狀，實(shí)現(xiàn)《健康中國(guó)2030規(guī)劃綱要》提出的至2030年肝癌病人5年生存率提升15%，那么提高中晚期肝癌的療效，是肝癌整體療效提高的重中之重。

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》(以下簡(jiǎn)稱CNLC指南)，中期肝癌(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)相當(dāng)于國(guó)外BCLC B期，指的是ECOG-PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，無大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑>3 cm 、2～3個(gè)(CNLC Ⅱa期)或腫瘤4個(gè)及以上(CNLC Ⅱb期)；晚期肝癌(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)相當(dāng)于國(guó)外BCLC C期和BCLC D期，ECOG-PS 0～2分、肝功能Child-Pugh A/B級(jí)、肝臟合并大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌定義為CNLC-Ⅲ期，其中伴有肝臟大血管侵犯無肝外轉(zhuǎn)移的為CNLC-Ⅲa期，伴有肝外轉(zhuǎn)移的為CNLC-Ⅲb期。在現(xiàn)有的診療規(guī)范中，雖然部分經(jīng)過嚴(yán)格選擇的少數(shù)CNLCⅡb和Ⅲa期病人，經(jīng)過手術(shù)切除后加以綜合治療，其療效可能超過非手術(shù)治療，但對(duì)絕大部分病人來說，手術(shù)切除不是首選，而應(yīng)接受以非手術(shù)局部治療和系統(tǒng)治療為主的治療?？傮w而言，中晚期病人術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高，多數(shù)病人術(shù)后生存不理想。

中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的必要性

近年來，肝癌的非手術(shù)治療取得顯著進(jìn)展，尤其以抗血管生成藥物和免疫治療為代表的藥物治療，更是進(jìn)入了一個(gè)飛速發(fā)展的時(shí)代。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)聯(lián)合抗血管生成靶向藥物(antiangiogenic targeted drugs，AATDs)，如酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)、貝伐珠單抗等方案治療晚期不可切除肝癌顯示出了令人鼓舞的結(jié)果。KEYNOTE 524研究結(jié)果顯示，肝細(xì)胞癌病人接受帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療后，中位生存期可達(dá)到22.4個(gè)月，mRECIST評(píng)估客觀緩解率達(dá)到46.0%；IMBRAVE150研究顯示，不可切除的肝細(xì)胞癌病人接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，1年生存率達(dá)到67.2%，客觀反應(yīng)率達(dá)到33.2%，而中國(guó)病人中位生存已達(dá)24個(gè)月。上述治療使中晚期病人轉(zhuǎn)化并獲得長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，另外也為后續(xù)的外科手術(shù)切除提供了潛在機(jī)會(huì)。此外，肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)和放射治療等局部治療手段也通過技術(shù)和藥物的改進(jìn)、與其他治療方式的聯(lián)合，特別是與TKI 和PD1抗體等聯(lián)合，不僅在縮小腫瘤、控制癌栓方面獲得較以往更好的效果，病人生存也得以明顯改善。

肝癌轉(zhuǎn)化治療是將不可切除轉(zhuǎn)為可切除，然后進(jìn)行手術(shù)切除。肝癌不可切除的原因可分為兩個(gè)層次。一個(gè)層次是外科學(xué)意義上的不可切除，包括病人全身情況不能承受手術(shù)創(chuàng)傷、肝功能不能耐受、剩余肝臟體積不足等(簡(jiǎn)稱為外科學(xué)不可切除)。另一個(gè)層次是技術(shù)可切除，但切除以后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效(簡(jiǎn)稱為腫瘤學(xué)/生物學(xué)不可切除)。前者幾乎沒有爭(zhēng)議，標(biāo)準(zhǔn)也基本固定；而后者是個(gè)動(dòng)態(tài)的、較有爭(zhēng)議的標(biāo)準(zhǔn)。

中晚期肝癌是轉(zhuǎn)化治療的重點(diǎn)目標(biāo)人群，其意義是將切除后療效較差的病人轉(zhuǎn)化為切除后療效更好的病人，也即是腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化。而在肝內(nèi)病灶可切除且同時(shí)合并血管侵犯的肝癌(即技術(shù)上可切除的CNLC-Ⅲa)，以往回顧性資料分析，若首選手術(shù)治療，術(shù)后中位生存期12～15個(gè)月，如果按目前藥物治療的療效來看，手術(shù)切除的獲益并不能超過藥物聯(lián)合治療，對(duì)于此類病人來說，手術(shù)切除可能不應(yīng)是首選的治療方式。而對(duì)于CNLC-Ⅱb期肝癌，介入治療的中位生存期已達(dá)30個(gè)月左右。雖然有隨機(jī)對(duì)照研究證明接受外科切除的多結(jié)節(jié)肝癌病人的生存優(yōu)于TACE治療，但該結(jié)論主要適用于Bolondi分期的B1和B2。此外，有研究報(bào)道，對(duì)于超出up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)肝癌(多為CNLC-Ⅱb期)，侖伐替尼治療已可達(dá)到37個(gè)月的中位生存期。因此，對(duì)于CNLC- Ⅱb期肝癌，手術(shù)治療的長(zhǎng)期生存與TACE、甚至系統(tǒng)治療差別不大。在《2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中，對(duì)于Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，也是規(guī)定首選TACE和系統(tǒng)治療，手術(shù)切除分別是第2、第3位的治療選擇。如能減少腫瘤負(fù)荷以提高R0切除率并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，或促使腫瘤降期后切除，從而使病人獲得比其他治療更好的生存獲益，即為轉(zhuǎn)化治療。

中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的策略和方法

中晚期肝癌的轉(zhuǎn)化主要是腫瘤學(xué)角度的轉(zhuǎn)化，因此治療也是主要針對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療。

一、系統(tǒng)(藥物)治療

目前有關(guān)系統(tǒng)治療后轉(zhuǎn)化治療的研究多見于小樣本回顧性臨床分析。我們單位報(bào)道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抗體聯(lián)合TKI治療，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%，轉(zhuǎn)化率不高的原因，在于本研究是早期探索性研究，基線的病人大部分臨床分期偏晚，不屬于潛在可切除病人，很多病人屬于偶然轉(zhuǎn)化。解放軍總醫(yī)院等報(bào)道35例CNLC Ⅲa期病人轉(zhuǎn)化治療臨床療效，PD-1抗體聯(lián)合TKI治療，轉(zhuǎn)化切除率已達(dá)到42.4%。但在臨床實(shí)踐中，針對(duì)潛在可切除的肝癌病人究竟選擇何種系統(tǒng)治療方案尚無定論。

從轉(zhuǎn)化切除的角度考察系統(tǒng)性治療方案，除了考慮病人的基礎(chǔ)肝病和意愿外，最重要的考量因素是客觀緩解率和緩解方式，包括腫瘤進(jìn)展率、到達(dá)緩解時(shí)間、病灶緩解持續(xù)時(shí)間和緩解的深度。較低的腫瘤進(jìn)展率提示更少的病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展；快速起效有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時(shí)間從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率；較深的緩解程度意味著腫瘤縮小和降期的概率更高，無疑更利于后期治療；較長(zhǎng)的病灶緩解持續(xù)時(shí)間提示腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)，給后續(xù)治療提供較長(zhǎng)的窗口期。

藥物治療也可能使部分病人獲得長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤控制從而獲得長(zhǎng)期生存。KEYNOTE524研究結(jié)果顯示，在接受治療的104例病人中，36例病人獲得緩解(ORR為36%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn))，其中73%的病人獲得長(zhǎng)期緩解(緩解時(shí)間≥6個(gè)月)。GO30140研究結(jié)果顯示，在接受治療的104例病人中，37例病人獲得緩解(ORR為36%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn))；62%的緩解病人獲得深度緩解(靶病灶總和縮小≥65%)，65%的病人獲得長(zhǎng)期緩解(緩解時(shí)間≥6個(gè)月)，54%的病人緩解具有兼項(xiàng)特征。手術(shù)切除在獲得深度緩解的人群中是否仍有價(jià)值，還需要對(duì)比研究才能確認(rèn)，而長(zhǎng)期緩解的比例和病人的生存期則是切除治療價(jià)值的對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)之一。

在中晚期肝癌病人接受系統(tǒng)治療時(shí)，不同器官/部位病灶的反應(yīng)有較大的異質(zhì)性。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院研究結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療肝癌時(shí)，癌栓的緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間都高于肝內(nèi)病灶，提示肝內(nèi)病灶的切除/控制對(duì)于CNLC-Ⅲa期肝癌特別重要，也意味著潛在可切除的CNLC-Ⅲa期肝癌接受系統(tǒng)治療更可能獲得腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化。

二、局部治療

1.TACE：在缺少強(qiáng)效系統(tǒng)治療的年代，TACE是肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要手段。TACE在轉(zhuǎn)化治療中作用已有許多探索，并獲廣泛認(rèn)可。但需注意多次TACE可能導(dǎo)致肝損害，從而影響轉(zhuǎn)化后的肝切除手術(shù)的安全性。未來可通過改進(jìn)TACE治療方式或聯(lián)合治療來提高轉(zhuǎn)化成功率。

2.HAIC：近年來中國(guó)研究者在HAIC治療中晚期肝癌領(lǐng)域取得許多進(jìn)展。對(duì)于腫瘤負(fù)荷集中在肝內(nèi)或合并門靜脈癌栓的肝癌病人，多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)HAIC治療有著更高的腫瘤緩解率，部分病人經(jīng)HAIC治療后腫瘤負(fù)荷明顯降低或大血管癌栓明顯退縮，從而獲得轉(zhuǎn)化切除或消融治療的機(jī)會(huì)。HAIC治療適用于腫瘤負(fù)荷位于肝內(nèi)、肝功能較好(Child-Pugh A/B期)的病人，化療藥物建議選擇FOLFOX方案，一般需要連續(xù)完成4次或以上的灌注療程，才能達(dá)到轉(zhuǎn)化的機(jī)會(huì)。靶向和免疫治療聯(lián)合HAIC可獲更高的轉(zhuǎn)化率。

3.選擇性內(nèi)放療術(shù)(selective internal radiation therapy，SIRT)：SIRT也被稱經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)放療栓塞術(shù)(transcatheter arterial redioembolization，TARE)。SIRT用于肝癌轉(zhuǎn)化治療尚缺乏大規(guī)模前瞻性RCT研究。已有部分研究結(jié)果提示，SIRT縮瘤的療效及在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的作用，對(duì)于合并門靜脈癌栓的病人SIRT較外照射放療局部劑量更高，位置更精準(zhǔn)，還減少了對(duì)正常肝組織的放射損傷，對(duì)肝儲(chǔ)備功能影響較小。但目前SIRT在國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)仍相對(duì)較少，需要更多的證據(jù)驗(yàn)證其作用。

4.放療：合并門靜脈癌栓的肝癌可以考慮放療聯(lián)合HAIC降期后手術(shù)，放療聯(lián)合HAIC治療有可能會(huì)獲得更高的轉(zhuǎn)化率。

轉(zhuǎn)化有效后手術(shù)切除的必要性

轉(zhuǎn)化治療的意義在于使病人獲得根治性治療的機(jī)會(huì)，繼而讓病人獲得較長(zhǎng)的無瘤生存期及總生存期。目前的轉(zhuǎn)化治療研究多數(shù)以短期獲益如手術(shù)切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率等作為主要的觀察指標(biāo)，以長(zhǎng)期生存作為主要研究終點(diǎn)的研究不多。部分回顧性研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長(zhǎng)期獲益更多。

我們單位的研究結(jié)果顯示(未發(fā)表資料)，23例經(jīng)TKI類藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑轉(zhuǎn)化切除后，在中位隨訪時(shí)間達(dá)到18個(gè)月時(shí)，16例病人無瘤生存，而且10例病人已停藥。同期相比，可行轉(zhuǎn)化手術(shù)切除但病人不愿手術(shù)的病人9例，轉(zhuǎn)化切除組生存遠(yuǎn)好于不做手術(shù)組。這類回顧性研究可能存在選擇偏倚，而且對(duì)于不能切除肝癌的定義、手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)也未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。

在接受轉(zhuǎn)化治療的病人中，已發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效的系統(tǒng)治療會(huì)導(dǎo)致肝癌出現(xiàn)病理學(xué)完全緩解。目前尚無證據(jù)支持獲得病理學(xué)完全緩解的肝癌病人繼續(xù)采用非手術(shù)治療并獲長(zhǎng)期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術(shù)治療，切除全部原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，也無法保證病人達(dá)到了病理學(xué)完全緩解。

對(duì)于經(jīng)過治療達(dá)到影像學(xué)緩解的病人，是否需要手術(shù)亦無定論。目前的研究結(jié)果顯示，大多數(shù)出現(xiàn)緩解的病例，即使持續(xù)用藥，也會(huì)在1～1.5年出現(xiàn)進(jìn)展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位病灶緩解持續(xù)時(shí)間為18.1個(gè)月。此外，從腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)看，即使是化療后影像上消失(影像學(xué)完全緩解)的病灶，在持續(xù)隨訪過程中，也有>50%的病灶會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，預(yù)期手術(shù)切除可能可以使病人獲得更長(zhǎng)的無瘤生存期和總生存期。

此外，轉(zhuǎn)化切除對(duì)減少藥物暴露和相關(guān)的不良反應(yīng)同樣具有重要意義。但與化療相比，靶向聯(lián)合免疫治療的緩解深度可能更高，治療后影像學(xué)上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枰中g(shù)切除，最終需要前瞻性的對(duì)照研究予以回答。

轉(zhuǎn)化切除的時(shí)機(jī)選擇

一、腫瘤學(xué)效果

許多研究者認(rèn)為針對(duì)因技術(shù)原因無法切除的病人一旦達(dá)到外科學(xué)可切除的標(biāo)準(zhǔn)，就應(yīng)盡早切除。而有研究結(jié)果顯示，肝癌轉(zhuǎn)化切除后病人的無瘤生存期與病理緩解程度相關(guān)，病理學(xué)緩解病人術(shù)后無瘤生存期更長(zhǎng)。因此，轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于手術(shù)切除是否可行，還應(yīng)評(píng)估腫瘤緩解程度，后者與病人術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存更為相關(guān)。

對(duì)于技術(shù)上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達(dá)到客觀緩解(縮瘤或者降期)或者在接受前期轉(zhuǎn)化治療的情況下維持穩(wěn)定一段時(shí)間(如3～4個(gè)月)，可能是病人在切除后會(huì)獲得較好的腫瘤學(xué)效果的前提條件。

二、手術(shù)安全性

術(shù)前治療手段不同，轉(zhuǎn)化手術(shù)的時(shí)機(jī)也各不相同。針對(duì)系統(tǒng)性治療，少有研究明確術(shù)前需停藥的時(shí)間。手術(shù)安全性是轉(zhuǎn)化切除前需評(píng)估的重要內(nèi)容。這些評(píng)估不僅需要評(píng)估一般肝切除手術(shù)必備的安全性檢查項(xiàng)目，還需要重點(diǎn)評(píng)估前期轉(zhuǎn)化治療對(duì)肝臟造成的潛在影響。目前的共識(shí)是：手術(shù)前，小分子靶向藥物(侖伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)應(yīng)停藥1～2周以上，PD-1抑制劑應(yīng)停藥2～4周以上，貝伐珠單克隆抗體應(yīng)停藥>6周；如果行TACE或放療，手術(shù)需在末次治療4周后進(jìn)行。

結(jié)語

大多數(shù)中國(guó)肝癌初診時(shí)已逾中晚期；中晚期肝癌的比例較高是導(dǎo)致中國(guó)肝癌病人的整體生存差的主要原因。如何提高中晚期肝癌的病人的生存是目前肝癌防治領(lǐng)域的重中之重。近年來，肝癌的系統(tǒng)治療取得長(zhǎng)足進(jìn)步，尤其是聯(lián)合靶向免疫治療使中晚期肝癌病人獲得根治性轉(zhuǎn)化切除的機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)化治療的成功，擴(kuò)大和改變了手術(shù)切除的指征，為提高中晚期肝癌病人的生存提供了重要的手段。轉(zhuǎn)化治療是肝癌外科領(lǐng)域近幾年的熱點(diǎn)，但目前還是探索階段，未來還有更多的問題需要深入的思考和前瞻性研究來回答。