新開發藥物的臨床應用對肝癌外科治療決策的影響

梁賓勇 黃志勇 陳孝平

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤死亡率的第二位。手術切除仍然是肝癌最主要的根治性治療方法。由于肝癌發病隱匿，早期無特異性癥狀，70%～80%的病人就診時已屬中晚期，喪失根治性手術切除的機會。近年來，隨著肝癌治療新藥物的不斷突破，尤其是分子靶向藥物和免疫治療藥物的使用，使得部分中晚期肝癌病人從不可切除肝癌轉化為可切除肝癌，由此進一步提高了肝癌手術切除率及長期生存療效。新開發的系統性治療藥物的臨床應用對肝癌外科治療決策產生了明顯影響。本文就新開發藥物對肝癌外科治療決策的影響作一評述。

一、新開發藥物的研究進展

2017年以前，肝癌治療藥物的開發一度進展緩慢，2007～2017年的十年間僅有索拉非尼一個藥物獲批用于治療晚期肝癌。2018年以來，肝癌治療藥物的研發取得了突破性的進展，多種多激酶抑制劑、抗血管生成藥物及程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-1配體(PD-L1)單抗等藥物先后問世，為肝癌的系統治療帶來新的希望。侖伐替尼一線治療晚期肝癌，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗二線治療晚期肝癌相繼獲批，標志著肝癌靶向治療進入新時代。與此同時，以PD-1、PD-L1及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抗體等為代表的免疫節點抑制劑在肝癌的臨床應用中亦展現出了較好的療效。單獨使用免疫節點抑制劑的有效率僅為10%～30%，而免疫節點抑制劑與其他治療方法(介入治療、放療、化療、分子靶向藥物等)聯合使用, 可以達到協同增效的作用。作為“強強聯合”的靶向藥物聯合免疫治療藥物是近期研究的焦點。免疫治療藥物聯合靶向藥物具有協同增效的作用，既可以改善免疫微環境，又可促進免疫活性細胞功能正常化。抗VEGF藥物還可使腫瘤血管結構正常化，增加了T細胞在腫瘤內的浸潤。一項針對肝癌包含免疫治療的聯合用藥方案療效的Meta分析結果顯示：與免疫節點抑制劑單藥方案獲得的平均14%的客觀緩解率(ORR)相比，靶向藥物聯合免疫節點抑制劑方案的平均ORR明顯提升，達到了25.2%。其中，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗(“可樂組合”)方案以44.8%的ORR位居第一；阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗方案(IMbrave150)以34%的ORR排名第二，且于2020年獲得了FDA正式批準用于一線治療不可切除或轉移性肝癌。此外，侖伐替尼聯合納武利尤單抗、卡博替尼聯合阿替麗珠單抗、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼、瑞戈非尼聯合帕博利珠單抗等多項靶向聯合免疫方案治療中晚期肝癌的臨床研究正在開展。上述新藥物的研制和臨床應用, 為中晚期肝癌治療帶來新的曙光。

二、新開發藥物對肝癌降期和轉化治療的影響

手術切除是早期肝癌病人首選的根治性治療方法，但多數病人初診時已處于肝癌中晚期階段，失去根治性手術切除的機會，只能采取系統性和區域性的綜合治療。對這部分病人，如何借助新開發藥物促使腫瘤縮小，從不可切除肝癌轉化為可切除肝癌，以達到降期和轉化治療的目的，對提升肝癌病人的整體治療效果至關重要。降期治療指將原本不可手術的分期較晚的腫瘤，通過系統性治療和/或局部治療，轉變為可手術的分期較早腫瘤的治療方法。我國臨床上常用于指導手術的肝癌分期為巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)和中國肝癌分期(CNLC)。雖然BCLC和CNLC的手術適應證有差異，但是對于伴有肝外轉移、存在一級分支以上或者累及保留側門靜脈癌栓、存在肝靜脈癌栓侵及下腔靜脈、腫瘤數目>5個的多發性肝癌是公認的降期治療指征。轉化治療指原本不可手術切除的肝癌，通過系統性和/或局部治療，轉化為具有可切除性的肝癌并進行了腫瘤切除；或者將姑息性切除轉變為根治性切除的治療方法。轉化治療不等同于降期治療，如肝癌合并門靜脈主干癌栓屬于BCLC-C 期，本身不可或不適宜手術切除，通過轉化治療，使癌栓縮小至門靜脈分支，然后再進行手術，此時分支癌栓仍然屬于BCLC-C期，并未達到降期標準，但卻達到了轉化切除的目的。通過降期和轉化治療，可使無法根治切除轉變為潛在性根治切除，或使潛在性根治切除轉變為根治性切除，這有助于進一步改善中晚期肝癌病人的總體生存。有效的降期和轉化治療方案需要具備以下因素：第一，有效的轉化率，即較高的ORR；這保證了腫瘤縮小的幅度及病理性壞死程度，為后續根治性手術切除提供機會。第二，降期和轉化治療對肝功能損傷較小；我國肝癌病人多有乙型肝炎及丙型肝炎病史或肝硬化等基礎疾病，因此轉化治療方案應在不影響肝功能的前提下進行，從而保證轉化治療后圍手術期的安全。第三，不良反應率較低；發生嚴重不良反應的情況可控，不影響后續手術的順利進行。

降期和轉化治療方案主要包括介入治療、放療、化療、靶向治療、免疫治療，以及兩種或多種治療方法的聯合。介入治療(經動脈化療栓塞，TACE；經動脈放射栓塞，TARE；肝動脈灌注化療，HAIC)及放療等局部治療仍是轉化治療的基本方法之一。近年來，隨著介入治療技術和藥物的改進，轉化成功率進一步提高，目前可以實現10%～20%的轉化成功率，甚至在個別研究中高達32.8%。有研究顯示，病人對介入治療的應答反應隨治療次數增加而下降。因此，應積極聯合其他治療如系統治療等，減少介入次數，使病人在較短時間內獲得轉化手術的機會。靶向治療和免疫治療藥物單獨使用的ORR僅為9.2%～24.1%，既往研究證實，這兩類藥物的聯合使用進一步提高了晚期肝癌的治療ORR，達到了“1+1>2”的治療效果。不可切除的中晚期肝癌病人在接受阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼等方案治療后，ORR可達到33.2%～46.0%。不同于TACE、HAIC等傳統需要住院施行的有創治療，免疫治療藥物聯合靶向藥物的用藥方式簡便，僅在日間病房或居家即可完成治療，嚴重不良反應發生率低，且通過停藥或簡單的激素治療后多能恢復，特別是較高的ORR有望較大幅度提高中晚期肝癌的轉化成功率，使更多病人獲得根治性手術機會。臨床實踐中，針對潛在可切除的肝癌病人應選擇何種系統治療方案尚無定論。在選擇藥物時，一方面需要考慮藥物的抗腫瘤效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點。從目前肝癌一線系統治療的臨床研究數據分析，侖伐替尼較索拉非尼具有更高的ORR；而以侖伐替尼聯合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯合信迪利單抗、阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗為代表的靶向治療聯合免疫治療，治療不可切除肝癌時ORR>20%，較單藥治療具有更強大的轉化潛力。目前，靶向治療聯合免疫治療已成為中晚期肝癌的重要治療方式，也是潛在可切除肝癌轉化治療的主要方式之一。隨著研究的深入，更多新藥出現以及更多聯合用藥方案的嘗試，相信會有更多的中晚期肝癌病人在接受系統性和/或局部治療后獲得病情緩解。其中，腫瘤部分緩解的病人能否獲得根治性手術切除的機會、延長疾病無進展時間，進而獲得生存期延長甚至腫瘤治愈，正在獲得越來越多的關注。

三、新開發藥物對肝癌術后輔助治療的影響

肝癌術后復發可分為早期復發和晚期復發。其中早期復發主要來源于肝癌切除術后殘留癌細胞，占術后復發的80%～90%。除了病毒性肝炎感染、肝硬化等基礎因素，腫瘤本身的多個特征，包括微血管侵犯(MVI)、腫瘤大小、多發性腫瘤或伴有衛星結節、分化程度、包膜完整性等諸多因素在不同研究中被認為是術后早期復發的危險因素。目前對高危復發人群的界定仍未完全統一，如何有機整合這些危險因素，明確肝癌術后的高危復發人群仍是一個難題。對于高危復發人群，既往研究表明，預防性TACE或HAIC治療、槐耳顆粒等可能降低術后復發風險，延長生存期。索拉非尼作為肝癌術后輔助藥物的大型臨床試驗結果并不理想，只有小樣本的回顧性研究顯示其可能對合并MVI 等高危因素的肝癌術后無復發生存及總體生存有一定改善。在晚期肝癌治療中，侖伐替尼比索拉非尼有更高的ORR，提示侖伐替尼在肝癌術后輔助治療中可能有著更好的療效，但目前并無足夠的證據支持。與傳統肝癌治療手段相比，免疫治療的不良反應更低，病人耐受性更好，應用于肝癌術后的輔助治療可能具有較大潛力。在阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床試驗中，該方案相比單一索拉非尼治療有著更好的總體和無進展生存。然而，在肝癌術后輔助治療方面，不管是免疫節點抑制劑單藥還是聯合用藥，目前均無高等級循證醫學證據公布，仍需要繼續探索。值得注意的是，對于高復發風險人群，擴大肝切除范圍并不能明顯改善病人預后。對于此類病人，應在確保病人安全的前提下以腫瘤根治性切除為目標，盡量保留肝實質和殘肝功能，不應為了便于腫瘤切除或追求解剖性切除而浪費較多的肝臟。病人良好的身體狀態及充足的肝臟儲備功能，是肝癌病人術后快速康復及術后輔助治療安全實施的堅實保障。

四、展望

肝癌治療新藥物的開發和應用，以及綜合治療方案的不斷優化，為中晚期肝癌的系統性治療帶來新的突破。如何借助新藥物對中晚期肝癌開展降期和轉化治療，使更多的病人獲得根治性手術切除機會，以及采用合理的術后輔助治療降低肝癌的復發率，已成為當前肝癌治療的重點。目前新開發藥物在肝癌降期和轉化治療及術后輔助治療中的應用剛剛起步，雖然曙光初現，但仍需要更多的臨床觀察和經驗積累。繼續開發新的治療策略和方案，規范晚期肝癌的轉化治療和術后輔助治療方案，逐步將外科治療向中晚期肝癌拓展，是進一步提高我國肝癌總體療效的關鍵所在。