以不明原因發熱為主要表現的淋巴瘤患者44例臨床特征分析

湯影子，劉慧敏，郭建瓊，夏杰

2017年全國發熱待查診治專家共識將不明原因發熱(fever of unknown origin，FUO)定義為：發熱時間持續3周以上，體溫≥38.3℃，經住院詳細檢查1周后仍不能明確診斷者[1]。已知可引起FUO的病因達200多種，涉及多學科、多系統，因缺乏特異性臨床表現及實驗室檢查陽性結果，是臨床上常見的疑難病癥。常見引起FUO的病因包括感染性疾病、非感染性炎性疾病、惡性腫瘤性疾病等。在腫瘤性疾病中，淋巴瘤是引起FUO的最主要原因，且往往病程長、確診比較困難。現總結以FUO為主要表現的淋巴瘤患者臨床特征，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2014年1月—2020年11月陸軍軍醫大學第一附屬醫院確診為淋巴瘤的成人FUO患者44例，均符合FUO診斷標準[1]；病理診斷參照2016年世界衛生組織提出的淋巴瘤分類標準[2]。其中男33例，女11例，年齡18～75(45.3±16.1)歲，體質量46.1～82.2(61.3±13.7)kg,所有患者均無家族淋巴瘤病史。

1.2 臨床表現 除發熱以外，其他常見癥狀包括乏力35例(79.5%)，體質量減輕24例(54.6%)，肌肉關節痛11例(25.0%)，畏寒寒戰9例(20.5%)，咳嗽咯痰7例(15.9%)，咽痛6例(13.6%)等；最常見的體征為淋巴結腫大15例(34.1%)，分別位于頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝區，合并皮疹9例(20.5%)，合并肝脾大7例(15.9%)。

本組患者熱程中位數為6周(3～90周)，熱程3～4周者13例(29.5%)，5～13周者24例(54.6%)，≥14周者7例(15.9%)；表現為低熱及中等程度發熱23例(52.3%)，高熱患者21例(47.7%)；熱型分布：稽留熱1例(2.3%)，弛張熱1例(2.3%)，間歇熱3例(6.8%)，不規則熱39例(88.6%)。

1.3 實驗室檢查 血常規檢查：白細胞計數降低16例(36.4%)，血紅蛋白降低14例(31.8%)，血小板降低14例(31.8%)，兩系以上降低15例(34.1%)；腫瘤標志物異常15例(34.1%)，主要為CA125及CA199升高；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高28例(63.6%)；總膽紅素升高9例(20.5%)；肌酐水平升高3例(6.8%)；乳酸脫氫酶(LDH)升高26例(59.1%)；鐵蛋白升高18例(40.9%)；降鈣素原(PCT)升高17例(38.6%)；C-反應蛋白(CRP)升高29例(65.9%)；紅細胞沉降率升高29例(65.9%)；血清球蛋白升高20例(45.5%)；EB病毒PCR熒光檢測陽性7例(15.9%)；骨髓涂片見不明分類細胞/淋巴瘤細胞16例(36.4%)。

1.4 影像學檢查 所有患者均行18F-脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像/計算機體層掃描(PET/CT)，其他常用影像學檢查包括腹部彩色超聲、心臟彩色超聲、胸腹部CT、磁共振成像、全身骨掃描等。常見的影像學異常包括脾大25例(56.8%)，肝大20例(45.6%)，縱隔淋巴結腫大15例(34.1%)，腹腔淋巴結腫大20例(45.6%)，腹膜后淋巴結腫大11例(25.0%)，腹腔積液4例(9.1%)，胸腔積液3例(6.8%)等。本組病例PET/CT SUVmax平均值為8.62±4.95，其中2～4者6例(13.6%)，>4～8者21例(47.7%)，>8者17例(38.6%)；攝取值最高的部位分別為淋巴結25例(56.8%)，脾臟5例(11.4%)，骨骼10例(22.7%)，肝臟2例(4.5%)等。

1.5 病理類型 霍奇金淋巴瘤4例(9.1%)，非霍奇金淋巴瘤40例(90.9%)；B細胞淋巴瘤7例(15.9%)：包括彌漫大B細胞淋巴瘤3例(6.8%)，濾泡性B細胞淋巴瘤2例(4.5%)，伯基特淋巴瘤1例(2.3%)，未分型1例(2.3%)；T/NK細胞淋巴瘤33例(75.0%)：包括外周T細胞淋巴瘤10例(22.7%)，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤6例(13.6%)，ALK陰性的間變性大細胞淋巴瘤2例(4.5%)，ALK陽性的間變性大細胞淋巴瘤3例(6.8%)，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤2例(4.5%)，脾臟T細胞淋巴瘤1例(2.3%)，侵襲性NK細胞白血病2例(4.5%)，NK細胞淋巴瘤5例(11.4%)，未分型2例(4.5%)。

1.6 誤診情況 本組病例最終確診與初步診斷不符合者23例(52.3%)，其中初診為結核病并行診斷性抗結核治療7例，初診為細菌感染性發熱(包括肺部感染、膿毒癥等)并予以廣譜抗生素治療12例，初診為病毒性感染2例，初診為結締組織病并予以激素治療2例。

1.7 診斷及鑒別診斷 本組患者均經過組織活檢病理診斷確診，13例患者經過骨髓穿刺病理活檢及骨髓免疫組化、染色體檢查等確診，9例通過淋巴結穿刺活檢診斷，18例通過淋巴結活檢診斷，2例通過皮膚活檢診斷，1例通過骨骼活檢診斷，1例通過肝活檢診斷。主要的鑒別診斷包括膿毒癥、肺部感染、結締組織病及結核病。

1.8 治療及預后 44例患者按照Ann/Arbor分期(Cotswolds修訂)標準，Ⅰ期1例(2.3%)，Ⅱ期2例(4.5%)，Ⅲ期24例(54.6%)，Ⅳ期17例(38.6%)。按照國際預后指數(IPI)分組，中/高危及高危組39例(88.6%)，低危及低/中危組5例(11.4%)。39例患者在住院期間接受聯合化療，其中15例患者在后續治療期間死亡；5例患者因病情危重、進展迅速，確診后未接受聯合化療即死亡。

2 討 論

發熱在臨床上十分常見，且常是首發甚至是唯一癥狀。在可能引起FUO的腫瘤性疾病中，淋巴瘤是最主要原因[3]。淋巴瘤引起發熱的原因主要有以下幾方面：(1)腫瘤細胞和單核巨噬細胞產生的細胞因子(如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子、干擾素等)作為內生致熱源作用于體溫調節中樞而引起體溫升高[4]；(2)腫瘤細胞侵犯骨髓或脾臟，引起全血細胞減少及免疫缺陷，使各種機會性感染增加而發熱；(3)淋巴瘤細胞侵犯中樞神經系統導致中樞性發熱。以FUO為主要表現的淋巴瘤臨床癥狀缺乏特異性，熱型無規律，本組44例淋巴瘤患者中39例表現為不規則熱，從熱型上也難以總結規律，可能與使用抗生素、非甾體類解熱鎮痛藥及激素等綜合因素有關。最常見伴隨癥狀為乏力、體質量減輕及肌肉關節痛，抗感染治療往往不能緩解發熱及其他伴隨癥狀，但激素及非甾體類解熱鎮痛藥有效，這也是淋巴瘤患者被誤診為結締組織病的重要原因。本組患者最常見體征為淺表淋巴結腫大、皮疹及肝脾大，合并淺表淋巴結腫大患者需與淋巴結結核、組織壞死性淋巴結炎等疾病相鑒別。在本組誤診為結核病的7例患者中，5例合并有淺表淋巴結腫大，但淋巴結穿刺活檢未能確診，最后經淋巴結活檢證實；合并皮疹及肝脾大患者需與結締組織病、特殊病原體感染(如黑熱病、組織胞漿菌病)相鑒別，通過骨髓涂片檢查可以初步排除特殊病原體感染。

本組病例常見的實驗室指標異常包括血象降低、炎性指標升高，淋巴瘤患者血象降低較為常見，如合并噬血細胞綜合征更提示預后較差[5-6]。文獻報道LDH在淋巴瘤早期診斷和預后判斷中有價值，而CRP、鐵蛋白及PCT檢測有助于鑒別感染性與非感染性發熱[7-11]，但本研究納入病例資料有限，需擴大研究以進一步探討炎性指標在區分腫瘤性及非腫瘤性FUO患者中的診斷價值。

FUO患者應常規行骨髓穿刺和活檢，文獻報道[12]，骨髓檢查可見不明分類細胞患者中伴隨脾大、合并EB病毒感染、診斷為惡性腫瘤者較骨髓未見不明分類細胞患者所占比例更大，而未見不明分類細胞患者多為良性疾病。本組淋巴瘤病例中36.4%患者骨髓涂片可見不明分類細胞/淋巴瘤細胞，提示骨髓檢查未見不明細胞患者不能因此排除淋巴瘤，可能存在疾病早期淋巴瘤細胞尚未入髓等情況，必要時需加做免疫組化、染色體等檢查協助診斷。

18F-FDG PET/CT顯像是18F-FDG功能代謝圖像與CT解剖結構圖像的結合，不僅可以顯示葡萄糖高代謝灶的功能狀態，而且能精確地顯示微小病變，相比單獨PET檢查或CT檢查，PET/CT能一次性完成全身掃描，早期發現病灶，且可對常規影像學檢出的病灶加以定性，具有良好的敏感度、特異度和準確率[13-15]。此外有文獻報道PET/CT對于淋巴瘤的分期、療效評價和預后評估有意義[16]。本組淋巴瘤患者PET/CT SUVmax平均值顯著升高(>8)，提示PET/CT SUVmax明顯升高的FUO患者應高度懷疑淋巴瘤診斷，如影像學檢查無法區分腫瘤、結核或炎性病灶，宜盡早行組織活檢[17]。

本組所有淋巴瘤患者均經過組織活檢病理確診，但部分患者可能通過一次活檢尚不能明確診斷，或存在病理組織樣本獲取困難等問題。有報道指出，對于長期發熱高度懷疑淋巴瘤患者，即便其沒有明顯皮損表現，通過隨機皮膚組織活檢仍然有助于提高血管內B細胞淋巴瘤的診斷率，活檢取材需包括至少3個部位，分別為雙側大腿上部及腹部[18]。

淋巴瘤是能夠引起FUO的一大類疾病，確診較為困難，臨床上應予以重視。以FUO為主要表現的淋巴瘤患者臨床癥狀及體征缺乏特異性，需與感染性發熱、結核病、結締組織病等相鑒別。如經足療程抗感染治療效果欠佳患者應懷疑該診斷，并盡早行骨髓穿刺活檢、PET/CT及組織活檢以確診。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

湯影子：實施研究過程，資料搜集整理，論文撰寫；劉慧敏、郭建瓊：資料搜集整理，分析數據，論文修改；夏杰：課題設計，論文審核及修改