慢性疾病對血管性ED 影響的研究進展

黃基崴，宋偉杰，何樂業

（中南大學湘雅三醫院泌尿外科，湖南 長沙 410013）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED），指無法獲得或維持足以成功進行陰道性交的陰莖勃起[1]。中國男性ED的患病率為49.69%，年齡小于30歲為 20.86%；30～39 歲為 25.30%；40～49 歲為40.48%；50～59 歲為60.12%；60～69 歲為79.10%；70 歲以上為93.72%[2]。預計到2025 年全世界將會有3.22 億例的ED 病人[1]。雖然這種性功能障礙并不會危及生命，但它可能會對病人的人際關系產生嚴重的負面影響，危及病人的健康和生活質量[3]。正常的性功能需要心理、內分泌、血管和神經系統的協調[1]。ED 可分類為心理性或器質性的，后者又可分為非內分泌性或內分泌性。在非內分泌原因中，血管致病機制是迄今為止最常見的一種，此又細分為動脈流入異常和靜脈流出異常（靜脈阻塞機制中的缺陷）[4]。成功勃起需要正常血管內皮細胞（vascular endothelial cell，VEC）和一氧化氮（nitric oxide，NO）的存在。神經末梢釋放的乙酰膽堿刺激內皮型一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS），使 VEC 生成 NO。NO 激活海綿體平滑肌（cavernous smooth muscle，CSM）中的鳥苷環化酶，使環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的產生增加。cGMP 通過釋放細胞內某些蛋白激酶打開鉀離子通道，有利于CSM 舒張，使得海綿體動脈血流量增加，陰莖海綿體腫脹壓力升高，阻斷靜脈血回流，達到陰莖牢固勃起[5]。慢性疾病病程較長，常在各種因素的互相影響下出現VEC的損傷，影響NO、eNOS 的產生或生物利用度，從而導致血管性ED 的發生。本文就臨床上一些常見的慢性疾病對血管性ED影響的研究進展綜述如下。

1 心血管系統疾病

1.1 高血壓

高血壓被定義為平均收縮壓≥140mmHg 和/或舒張壓≥90mmHg。中國成年男性中有1.786億人患有高血壓[6]。有研究報道，高血壓病人發生ED 的幾率是血壓正常者的1.84倍[3]。

高血壓可能影響血管性ED 的機制有：（1）血管阻力的增加。高血壓病人的外周動脈系統中，動脈介質內的凋亡使動脈介質的放松能力受到損害，導致動脈硬化，周圍血管阻力增加。動脈硬化同樣會發生在陰莖海綿體內，使陰莖血管阻力增加，動脈充盈不充分，導致ED[3]；（2）陰莖超微結構的改變。研究發現高血壓大鼠的陰莖平滑肌細胞處于凋亡的早期階段，陰莖的小動脈發生了結構上的變化，如內側增厚、管腔變窄、血管阻力增加，提示高血壓可能影響陰莖的超微結構[3]；（3）內皮功能發生障礙。長期高血壓會導致內皮功能障礙，這種失衡是由內皮源性NO從其神經末梢釋放到內皮細胞的生物利用度降低所致。不過Hurt 等人認為這部分勃起反應可能是由于神經元NO 而不是內皮衍生的NO引起的[7]。

另外，治療高血壓的藥物可以導致或加重ED的發生。ED 在單獨或聯合使用不同降壓藥的高血壓病人中經常出現。Chrysant 等人表明，某些降壓藥，如噻嗪類利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）和β 受體阻滯劑（除奈比洛爾外）與ED 有關。相反，阻斷腎素-血管緊張素系統的藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）和ARBs，以及鈣通道阻滯劑（CCBs），對ED有中性或有益的作用，不過這些結論存在一些不確定性[5]。Viigimaa指出，接受過治療的高血壓病人比未接受過治療的高血壓病人更容易出現性功能障礙，這提示抗高血壓治療可能對勃起功能有不利影響。不過接受過治療的高血壓的病人往往病情比未接受過治療的高血壓病人更為嚴重，靶器官損傷程度較大，因此ED 可能更為高發[8]。

1.2 冠心病

冠心病主要是由于冠狀動脈變窄或堵塞，進而造成心肌細胞出現缺氧缺血甚至壞死所至的一種缺血性心臟病[9]。通常，ED 的癥狀比冠心病的癥狀早5 年出現，50%～70%的冠心病病人有不同程度的ED[10]。

冠心病可能影響血管性ED 的機制有：（1）動脈粥樣硬化（artherosclerosis，AS）。AS 可導致陰莖動脈的灌注減少/缺血，是血管性ED 的主要原因之一。AS是內皮功能障礙的征兆，大量證據表明內皮功能障礙在ED 的發病機理中發揮作用[4]；（2）動脈大小學說。動脈大小學說被認為是ED 和冠心病之間關系的潛在解釋。動脈的大小因位置而異，與冠狀動脈（3～4mm）、頸動脈（5～6mm）和股動脈（6～8mm）相比，陰莖動脈要小一些（1～2mm）。陰莖動脈叢出現動脈粥樣斑塊后，所產生的負擔和內皮功能障礙會比較大的動脈更為明顯，并且會早于較大的動脈出現相應的臨床表現。70%以上經血管造影證實有冠狀動脈疾病的病人，其ED 的發生比冠狀動脈疾病的發生早3 年[8]；（3）內皮功能發生障礙。Park 等人發現ED 的嚴重程度與陰部內動脈（IPA）狹窄程度無明顯相關性，認為ED 的進展是由內皮細胞功能障礙引起的，而不是由于機械阻塞導致血流減少引起的。在ED 的危險因素的長期影響下，內皮細胞內源性抗炎系統的保護作用會減弱，血管內皮功能會發生障礙，NO 的產生減少，活性氧物質（reactive oxygen species，ROS）如超氧化物，過氧化氫和過亞硝酸鹽的產生增加，ROS 會使NO 失活，降低NO的生物利用度。內皮功能障礙的發生可能早于AS 的病變，Park 等人認為血管造影陰性的ED 病人正處于這個階段。此時內皮細胞可能失去完整性，走向衰老，并脫離循環。內皮功能障礙引起的環境變化會導致白細胞粘附和炎癥、脂質沉積、血管平滑肌細胞增殖、血管收縮、血小板聚集和血栓形成，最終，動脈粥樣硬化形成腔內斑塊。不過Park 等人的研究樣本量相對較小，結果可能存在一定的局限性[10]。

2 內分泌系統及代謝異常疾病

2.1 代謝綜合征

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）主要是指人體內碳水化合物、脂肪、蛋白質等物質發生代謝紊亂，臨床上表現為肥胖、高血壓、高脂血癥和糖尿病等一系列綜合征[11]。MetS 的定義在文獻中有所不同，但三個或以上上述表現的存在通常被定義為MetS。MetS已被證實是ED的危險因素之一[12]。

MetS 可能影響血管性ED 的機制主要與磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/Akt）信號通路有關。PI3K/Akt信號通路是細胞內主要的調控網絡之一，幾乎影響所有細胞活動。PI3K被各種細胞外信號激活。PI3K 通過產生磷脂將各種細胞因子和生長因子的信號轉導到細胞內的信息中，從而激活包括Akt和eNOS在內的下游影響因子。Akt是一種下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為核心信號輸入，調節下游的轉導因子，維持細胞的穩態。被激活的Akt 可通過絲氨酸殘基1177 位點（Ser1177）磷酸化直接激活eNOS，使NO 合成增強，從而產生更多cGMP[12]。MetS 引起的代謝紊亂會導致內皮功能異常，從而減少eNOS 的生成和Ser1177 處的eNOS磷酸化，而激活PI3K/Akt/eNOS 信號通路可以逆轉內皮功能障礙[13]。因此，PI3K/Akt/eNOS 信號通路可能是代謝綜合征相關性ED（MED）發生的機制[12]。

2.2 糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是胰島素分泌或胰島素作用缺陷或兩者兼有導致的一種以高血糖為特征的代謝性疾病[14]。DM是ED最常見的原因之一。研究表明，DM病人ED整體發病率是血糖正常者的3倍[15]。

DM 可能影響血管性 ED 的機制有：（1）內皮功能發生障礙。長期糖耐量異常導致的代謝紊亂會增加氧化應激，導致eNOS 解耦，eNOS 功能障礙，使NO生物利用度下降[16]。增多的ROS也會促進eNOS解耦和凋亡，降低NO 的生物利用度。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活會使eNOS解耦并增加氧化應激。NADPH 氧化酶和eNOS 解偶聯產生的高氧化應激，在T2DM 早期就會使陰莖局部發生氧化還原平衡的改變，導致內皮功能障礙[17]；（2）GRK2 的過度表達。蛋白偶聯受體激酶2（GRK2）是GRKs 家族中廣泛表達的成員之一，因其在G蛋白偶聯受體（GPCRs）磷酸化脫敏和調節GPCRs 介導的信號轉導等方面的功能而被廣泛研究[17]。Liu 等人報道過GRK2 的過表達通過抑制蛋白激酶B（Akt）/eNOS 信號轉導通路來減少肝竇內皮細胞中NO 的釋放[18]。Taguchi 等人研究表明，GRK2 是胰島素誘導的VEC Akt/eNOS 信號通路的重要負調控因子，提示其在糖尿病內皮功能障礙中有一定作用。此外，GRK2的過度表達會增加NAPDH 氧化酶的表達，進而導致細胞氧化應激和凋亡，導致內皮功能障礙。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀已被證明能夠有效地抑制GRK2的表達和活性，使用帕羅西汀抑制GRK2 可以改善Akt/eNOS 信號通路，恢復 NO 的生成，下調 NADPH 氧化酶，進而抑制ROS 的生成，最終維持勃起功能。不過帕羅西汀降低GRK2 表達的機制尚不清楚，需要進一步研究[17]。

2.3 肥胖

世界衛生組織將肥胖定義為不正常的脂肪堆積，體重指數（body mass index，BMI）≥30 kg/m2時可診斷為肥胖[19]。亞洲肥胖病人ED 的發病率是體重正常者的1.62 倍，有研究發現腹型肥胖病人每增加1 cm，腹圍ED的患病風險就增加3%[20]。

肥胖可能影響血管性ED 的機制有：（1）影響睪酮水平，從而影響內皮功能。過量的脂肪組織中芳香化酶會使睪酮向雌二醇轉化。Vermeulen 等人發現血漿游離睪酮與BMI 呈顯著負相關，而雌二醇水平與BMI呈正相關[21]。睪酮水平的降低有助于瘦肌肉質量的減少和肥胖的增加，性腺激素的減退使內臟脂肪增加，會導致內皮損傷、動脈粥樣硬化增加，并導致ED[22]；（2）炎性介質的增加。脂肪細胞還可表達大量炎癥介質，產生大量的氧化性代謝產物，間接造成環氧合酶、ROS增加，加劇VEC 的損傷，影響ED[20]。

2.4 高脂血癥

高脂血癥主要包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥指：總膽固醇≥6.2 mmol/L，高甘油三酯血癥：空腹血清甘油三酯≥2.3 mmol/L[23]。Wei 等人的研究表明脂質紊亂與ED 之間存在獨立的關系，每增加1 mmol/L 總膽固醇ED 的風險就增加0.32倍[21]。

高脂血癥可能影響血管性ED 的機制主要與內皮功能發生障礙及氧化應激的增加有關。高脂血癥時脂質在內皮及內皮下聚集，NO 的擴散會受到影響。高膽固醇血癥時ROS 和超氧陰離子O 的產生增加，氧化應激增強，會導致VEC 損傷[24]。高甘油三酯癥時，VEC 的完整性會被代謝產生的大量游離脂肪酸破壞，小低密度脂蛋白（sLDL）會破壞內皮功能，直接降低 NOS 和 eNOS 的活性，減少 NO 的生成。氧化LDL可通過誘導VEC中粘附分子表達，介導血管內皮與血小板以及與基質間的炎癥反應，損傷VEC。VEC 損傷后，血管平滑肌細胞暴露于血液中，在生長因子的作用下，血管平滑肌細胞和海綿體平滑肌細胞會大量增生，舒縮功能受損，導致ED[20]。

3 呼吸系統疾病

3.1 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特點是氣流受限，不能完全逆轉，并伴有氣道和肺的慢性炎癥，是一種進行性疾病[25]。COPD 是一種全身性疾病，不僅累及肺部，也可引起肺外的其他合并癥。Kahraman 等人發現在42～81歲之間的男性中，80%的COPD病人存在ED，而沒有被診斷為COPD的病人的ED比例為56%。

COPD 可能影響血管性ED 的機制主要是低氧血癥。NO 的合成是由NOS 介導的，同時需要L-精氨酸和O 作為底物。O 通過調節海綿體組織中NO的合成參與陰莖勃起機制。缺氧導致NOS 活性顯著降低。這說明O可能是陰莖海綿體產生NO的限速因子。Turan等人證實COPD合并ED的病人在統計學上有較低的O 水平，這表明低氧血癥可能在COPD 相關的ED 的病因學中起關鍵作用。缺氧可導致陰莖海綿體纖維化，長期的慢性缺氧會導致陰莖平滑肌細胞及內皮細胞受損和凋亡增加。Sasso等人認為慢性缺氧可引起陰莖海綿體氧分壓和血氧飽和度下降，減少NO等舒血管物質的合成，增加縮血管物質合成，影響ED。

3.2 阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）的特征是在睡眠中反復出現呼吸停止，是最常見的一種睡眠呼吸暫停。這通常與睡眠碎片化和血氧飽和度降低有關。以睡眠醫療中心病人為研究對象的一系列研究表明，OSA 病人的ED 患病率為41%～80%。

OSA 可能影響血管性ED 的機制主要是慢性間歇性缺氧（CIH）。在一項嚙齒動物的研究中，給小鼠模擬了人類OSA 的CIH 后，其自發性和接觸性活動均受到抑制。此外，CIH 還通過降低組成型NOS的表達和誘導陰莖內皮細胞的凋亡顯著降低了海綿竇內壓力，從而導致ED。Zheng 等人提出了使用血氧累積分布面積指數（BOADAI）來評估OSA 與ED 之間的聯系。BOADAI 不僅有效地整合了呼吸暫停和缺氧事件的信息，同時還表現出了時間累積效應，因此BOADAI 優于其他呼吸暫停/低氧血癥指標（如呼吸障礙指數和最低血氧飽和度）。

4 其他類型疾病

4.1 慢性肝病

慢性肝病是一種以肝細胞進行性壞死導致肝纖維化和肝硬化的疾病，在我國以慢性病毒性肝炎為主。在慢性肝病中，酒精性肝病的ED 患病率較非酒精性肝病高，提示酒精是主要的病因。然而，Wang 等人發現酒精與乙肝病毒相關肝硬化的ED無差異，提示肝病本身是ED的驅動因素。

慢性肝病可能影響血管性ED 的機制有：（1）血管壓力增高。Paternostro等人研究了80名肝硬化的男病人，其中51 例患有ED（63.8%），發現肝功能障礙、肝靜脈壓梯度（HVPG）升高以及動脈性高血壓和糖尿病似乎是男性肝硬化ED 的主要危險因素。在已知HVPG 信息的病人亞組（n=48）中，升高的HVPG 絕對水平可獨立預測ED，提示門脈高壓具有相關性；（2）血清白蛋白減少。血清白蛋白減少可能會影響游離白蛋白與結合睪酮的比例，從而改變睪酮反應；（3）內皮功能發生障礙。Gong 等人研究表明部分丙型肝炎病毒（HCV）非結構蛋白會誘導氧化應激和炎癥反應，刺激線粒體ROS 的產生，損害內皮功能，可能導致ED。

4.2 慢性牙周炎

慢性牙周炎作為牙齦組織的慢性炎癥反應，可影響機體的內皮功能。30～40 歲的男性慢性牙周炎與ED高度相關。

慢性牙周炎可能影響血管性ED 的機制有：（1）炎性因子的作用。牙周炎時血清c 反應蛋白（CRP）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）會抑制eNOS mRNA 的表達，使 eNOS 解偶聯，抑制 eNOS 活性；（2）影響相關信號通路。牙周炎可以影響AMPKα1-Akt-eNOS信號通路來降低eNOS 的活性，從而影響內皮功能；（3）炎癥狀態。牙周炎引起的全身炎癥反應，還會導致生化反應級聯激活斑塊形成，加速AS 的發展。牙周炎時慢性細菌的感染使機體長期處于毒血癥狀態，高血清水平的CRP 和炎癥遞質可使組織表面胰島素受體數目減少、活性降低，還會導致胰島素抵抗，這些因素均會導致ED的形成。

4.3 強直性脊柱炎

強直性脊柱炎是一種好發于男性的累及脊柱和骶髂關節的慢性炎癥性風濕性疾病。強直性脊柱炎病人ED的發生與病人年齡、晨僵呈正相關。

強直性脊柱炎可能影響血管性ED 的機制主要和炎癥狀態有關。紅細胞沉降率（ESR）和CRP 被認為是強直性脊柱炎活動的標志。CRP、ESR 升高和晨僵逐漸加重提示病人有明顯的炎癥反應，會損害內皮細胞功能，可能是引起ED的機制。

5 總結

臨床上ED 的病因往往非常復雜，各個系統的多種慢性疾病、治療藥物的不良反應等都能影響病人的勃起功能。本文就臨床上一些常見的慢性疾病與血管性ED 的關系進行了綜述，希望能夠為對這些慢性疾病與血管性ED 的進一步研究提供依據，同時希望能夠給臨床上預防、診治血管性ED提供幫助。