經皮冠狀動脈介入治療對內皮功能影響的研究進展

張楷綜述 李偉審校

冠狀動脈粥樣硬化心臟病是常見的心血管疾病之一，主要由冠狀動脈粥樣硬化引起血管壁受損、栓子形成，導致血管狹窄，進而造成血流灌注不足，使心肌細胞缺血、缺氧，甚至壞死[1]。血管內皮損傷主要由高血壓、高脂血癥和糖尿病加速血管硬化所致，是血栓形成的危險因素。因此，血管內皮受損與冠狀動脈粥樣硬化心臟病具有一定關系。目前，我國冠心病發病率與病死率仍處于遞增趨勢，臨床主要采用經皮冠狀動脈介入治療冠心病，通過經心導管技術，擴張狹窄、閉塞血管，進而改善心肌缺血、缺氧，緩解患者心絞痛癥狀[2]。但是經皮冠狀動脈介入治療并發癥較多，可能會引起動脈穿孔、動脈急性閉塞、血管痙攣等[3-4]。為了最大限度減少介入治療對血管內皮功能的不良影響，保證臨床治療效果，需重視對經皮冠狀動脈介入治療的改善。

1 誘發血管內皮功能損傷原因

1.1 高血壓誘發內皮功能損傷 血管內皮細胞功能受損是引發心血管疾病的基礎病理，內皮受損主要好發于高血壓、糖尿病、冠心病等人群。原發性高血壓與內皮損傷有一定關聯，當機體血壓急劇升高時，使血管壁受損，導致平滑肌細胞血管舒張反應遲鈍，從而導致血管內皮功能改變[5]。

1.2 氧化應激對內皮功能影響 正常生理狀態下，氧自由基的生成與清除失衡會引發氧化應激，而氧化應激可以調節免疫功能、細胞功能。但過度氧化應激會導致炎性細胞生長和血管平滑肌細胞的增殖，促使內皮細胞凋亡，增強炎性因子、血液黏附分子表達，進而損傷內皮細胞[6]。氧自由基介導的活性物質會增加胞質內鈣離子濃度，減少舒血管因子的生成；同時鈣離子內流消耗三磷酸腺苷酶，導致三磷酸腺苷酶生成減少，兩者減少造成血管內皮功能受損[7]。

1.3 氧化低密度脂蛋白對內皮功能的影響 氧化低密度脂蛋白是血管壁氧化形成的產物，主要負責提高E-選擇素、P-選擇素等黏附分子基因表達水平，使單核細胞黏附于血管壁和內皮細胞，氧化低密度脂蛋白被內皮細胞攝取后，可引起內皮細胞激活、分泌功能紊亂、功能障礙、功能丟失，氧化低密度脂蛋白與單核細胞受體結合，還可促使內皮細胞凋亡[8]。

2 內皮功能損傷與心血管內皮細胞的關系

血管內皮細胞是血管壁和血流之間的單核細胞，可以分泌抑制平滑肌細胞增殖、抗血栓、緩解血管壁炎性反應、調節血管緊張性的氧化亞氮(NO)、內皮素(ET-1)等活性物質，當血管內皮細胞受到損害后，導致舒血管因子分泌減少，促進縮血管因子分泌，打破血管平衡狀態，從而引起心血管事件[9]。冠心病主要由脂質受損的內皮聚集形成粥樣硬化斑塊而堵塞血管，導致心肌血流灌注不足，使心肌細胞逐漸壞死所致。內皮血管細胞凋亡、促炎因子增多、黏附分子增多、氧化物質表達增加都能導致內皮細胞分泌舒血管因子減少，并增加血管緊張素原產生，從而造成動脈血管管腔狹窄和閉塞；另外，舒血管因子合酶內源性競爭對二甲基精氨酸分泌產生抑制作用，可以增加血管剪切力，使內源性的一氧化氮合酶受到抑制，也減少血管緊張素Ⅱ、內皮素-1、去甲腎上腺素的合成，最終加劇血管內皮舒張功能受損，引起冠心病[10-12]。有研究指出[13]，血管內皮細胞功能受損可作為反映冠心病患者血管壁退化的預警指標。由此可見，血管內皮損傷參與冠心病的形成機制。

3 經皮冠狀動脈介入治療應用于心血管疾病的現狀

3.1 心血管疾病介入治療現狀 經皮冠狀動脈介入是冠心病治療的主要方法，通過開通動脈路徑，擴張血管，將溶栓藥物輸注冠狀動脈，使血栓溶解，還能維持血流通暢，提高冠狀動脈血流灌注，從而減輕患者心肌缺血、缺氧情況，預防心肌細胞壞死[14-15]；同時，也能改善心肌細胞和內皮細胞氧化應激與炎性反應，發揮對內皮功能的保護作用。經皮冠狀動脈介入治療具有一定的局限性，只適用于符合介入治療指征患者：慢性穩定型冠心病合并心肌缺血，非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛，既往行介入治療或冠狀動脈旁路移植術，血流動力學不穩定，出現二尖瓣反流或心力衰竭。隨著醫療技術的發展，經皮冠狀動脈介入治療得到不斷創新，并衍生出不同類型的經皮冠狀動脈介入治療方法，常見的包括經皮冠狀動脈球囊血管成形術、冠狀動脈支架植入術、冠狀動脈內血栓抽吸術等[16-18]；介入路徑包括股動脈路徑、橈動脈路徑等。其中經皮冠狀動脈球囊血管成形術通常采用股動脈途徑，將導管置入冠狀動脈口，再用球囊擴張狹窄血管，治療效果顯著，但單純介入治療容易發生動脈再閉塞或狹窄，通常需要聯合藥物治療，增強療效[19-21]。

3.2 經皮冠狀動脈介入治療對血管內皮功能損傷的影響 在經皮冠狀動脈介入治療中，需要將冠狀動脈支架置入待擴張血管，不管是選擇藥物洗脫支架，還是選擇金屬裸支架，都會直接損傷血管內皮細胞，導致內皮功能改變，從而影響治療效果，甚至會引起一系列并發癥，嚴重影響患者的生命健康。有研究指出，冠心病患者介入治療前后的前列環素、內皮素和一氧化氮等物質會出現明顯變化，且差異具有統計學意義[22-23]，這說明介入治療可以影響患者血管內皮細胞釋放的物質水平。

經皮冠狀動脈介入治療對于改善冠狀動脈內血流灌注意義大，但其同時具有直接導致內皮損傷、釋放斑塊內致炎碎片及再灌注損傷等引發炎性反應的風險[24]。研究發現，經皮冠狀動脈介入治療會導致內皮因子分泌功能的改變，進而破壞收縮血管因子分泌的平衡，導致冠狀動脈和外周血管異常收縮[25]；此外，內皮細胞功能的改變也會促進血小板黏附和聚集，增加平滑肌細胞生成和增殖，最終造成內皮病理性損害。有研究指出[26]，在經皮冠狀動脈介入治療中，血管內皮細胞損傷和功能改變與介入方式、支架類型、支架涂層藥物、支架平臺材質有著密切關聯。

4 經皮冠狀動脈介入治療不同因素對血管內皮細胞損傷和功能的影響

4.1 介入方式對血管內皮細胞損傷和功能改變的影響 目前，臨床常用的介入治療包括冠狀動脈支架置入手術和球囊血管成形術，均有一定的治療效果。有研究顯示[27]，不同介入治療方法造成內皮功能損傷及其程度有所差異。盧佳等[28]研究采用冠狀動脈支架置入術治療單支血管病變冠心病，發現患者治療前后心功能、心肌纖維化指標出現明顯改變，但對內皮依賴性血管舒張功能無明顯影響。采用冠狀動脈球囊血管成形術和冠狀動脈支架置入術治療時間越長，越會在一定程度上引起內皮受損，但相比于球囊血管成形術或其他手術，支架置入術比較容易引起嚴重血管內皮功能損傷，進而出現血管再狹窄、栓塞。此外，若未及時預防和干預內皮功能受損，也會加重冠狀動脈損傷。冠狀動脈支架置入術損傷性較大，相比于其他介入方法，該手術需要通過支架擴張狹窄血管，造成機械血管損傷和內皮功能損傷，同時還會提高血管壁炎性反應水平，進一步損傷內皮細胞。而球囊血管成形術是通過導入帶有囊袋的導管，將囊袋膨脹一定程度后，使血管管腔擴張，可以減少對血管壁的機械性損傷。可見，選擇球囊血管成形術可以減少介入治療血管內皮損傷。

4.2 介入支架類型對血管內皮細胞損傷和功能改變的影響 在近年介入治療發展過程中，支架類型從簡單的金屬支架不斷演變為各種功能化支架，但在臨床應用中，金屬裸支架及藥物洗脫支架仍為常用的支架類型，還有部分未廣泛推廣和應用的新型支架(如內皮祖細胞捕獲支架)[29]。有研究顯示[30]，不同類型支架造成的內皮損傷位置、持續時間和程度各不相同，而國內外的很多研究對此都持有不同觀點。支架植入都會引起一定程度的內皮損傷，通過降低相關區域一氧化氮濃度并干擾其分布，使支架附近一氧化氮濃度相對較低，進一步導致支架再狹窄和血栓形成。金屬裸支架造成內皮損傷屬于機械性損傷，金屬支架會剝離血管外膜與中膜，最終使血管中沉積許多剝落的內皮細胞，從而造成血栓形成[31]。對于藥物洗脫支架，支架的植入會改變動脈中血流傳輸，引起支柱附近進入擾動的流動模式，在其血流模式下會影響藥物洗脫支架的藥物涂層，導致各區域的藥物濃度分布不均，從而影響不同區域的內皮隔離效果[32]。但藥物洗脫支架是借助裸金屬支架平臺攜帶的藥物，在血管局部洗脫釋放后，可以抑制支架內膜增生，預防血管再狹窄；同時，藥物涂層可以隔離內皮和支架，減少機械性接觸和損傷，預防內皮損傷的加重[33]，目前臨床上廣泛使用藥物洗脫支架。

4.3 支架涂層藥物對血管內皮細胞損傷和功能改變的影響 心血管疾病介入治療及技術發展迅猛，藥物洗脫支架也隨之發展至第三代，這也意味著藥物洗脫支架的藥物選擇具有多樣性，而不同覆蓋藥物對內皮功能損傷的影響也不同。涂層藥物品類繁多，而且都能帶來一定的效果，國內外研究結果暫未總結出太多完整性的結論，只發現不同的支架涂層藥物造成內皮損傷程度也不同。依維莫司藥物洗脫支架、佐他莫司洗脫支架是較為新型的藥物洗脫支架，在藥物、聚合物和支架平臺上均有不同改進，既能減少內膜增殖，又能促進內皮化及再狹窄的預防效果，應用價值遠高于第一代支架[34]。同時，新一代支架結構及材料的改進，可以提高支架與血管產生的相容性，還能加快內皮化進程。有研究表明，藥物洗脫支架置入后可以更好地保留血管內皮功能，而且加速置入血管再內皮化的進程[35]。藥物洗脫支架支柱的藥物可以均勻覆蓋內膜，這對減少內膜損傷具有一定關聯。有研究指出[36]，不同藥物洗脫支架術后的并發癥發生率也有所不同，這可能與藥物過敏反應、覆蓋位置和纖維蛋白沉積程度不同有關，故而導致內皮細胞出現不同程度的損傷。總而言之，與第一代藥物洗脫支架相比，新一代支架對血管內皮功能影響較小。

4.4 支架材質對血管內皮細胞損傷和功能改變的影響 大多數國內外研究指出[27-28]，介入治療支架的藥物和聚合物是造成患者內皮損傷的關鍵，但支架材質的不同是否會影響內皮功能尚未可知。支架技術的發展，使得支架平臺不斷升級，從鈷鉻合金系列發展到鉑鉻合金系列，直至新一代生物可吸收支架系列。近年來，臨床采用鉑鉻合金支架或鈷鉻合金支架置入術治療冠心病，患者術后都會出現血管再狹窄情況，但在不考慮藥物和支架聚合物影響的前提下，鉑鉻合金藥物洗脫支架能降低介入手術血管內皮損傷所引起的并發癥發生率[37]。相關研究表明[38-40]，生物可吸收支架可通過溶解殘留物及幫助動脈愈合來減少對血管內皮的損傷，從而降低血管再狹窄的風險。但由于生物可吸收聚合物支架的結構強度、生物可吸收金屬支架的細胞毒性等問題存在，致使生物可吸收支架仍未廣泛應用于臨床。可見，支架本身在介入手術內皮功能影響中占據重要角色。

5 小結

在經皮冠狀動脈介入術治療過程中，采用不同類型的支架都會引起不同程度的內皮損傷，而內皮損傷與介入術并發癥發生有一定關聯。即使采用藥物洗脫支架可最大限度減少血管再狹窄的發生，也可能引起支架植入部位內皮損傷。這可能與支架置入段內皮細胞覆蓋不全有關，血管內皮分化延遲，更容易產生血栓，并改變血管內皮細胞結構與功能，最終造成血管內皮損傷。因此，臨床需提高支架置入的安全性。通過尋求改善血管內皮功能受損的藥物，并及時治療，這對減少患者血管內皮功能受損和降低血管再狹窄具有重要意義。