氯胺酮抗創傷后應激障礙作用的研究進展

杜雨欣綜述，張利東審校

0 引 言

創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是指個體在遭受嚴重的應激源威脅后延遲出現的精神障礙，其發病率較高、病程長、治療效果差[1]，主要癥狀包括再次體驗(例如閃回、噩夢)、持續性回避，對情景記憶的過度反應(例如高度警惕、憤怒和易怒)以及情緒負面改變(例如自我否定、分離性遺忘和情感麻痹)[2-3]。目前只有兩種藥物(即帕羅西汀和舍曲林)被FDA批準用于PTSD的治療[4]，但其對PTSD的療效較為局限不如預期，且其能引起嗜睡，惡心，性功能障礙等一系列的不良反應[5-6]。其次，由于PTSD癥狀的復雜多樣性使得僅使用針對某種特定神經遞質的藥物不足，大部分患者須采用多種藥物聯合治療的方法以控制PTSD的核心癥狀[6]，故仍需迫切尋求其他治療PTSD更為有效的藥物。氯胺酮是一種非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體拮抗劑，于1962年首次合成，1970年被批準為麻醉劑[7]。有研究表明，PTSD的癥狀是由突觸連接喪失引起的[8]，使用氯胺酮會增強這些回路中的突觸連通性，最終逆轉應激的影響。因此越來越多的學者開始研究氯胺酮在治療PTSD中的作用。本文就近年來氯胺酮抗PTSD作用的研究進展作一簡要綜述,重點闡述氯胺酮在治療PTSD中臨床應用，可能的分子機制及相關的安全性評估。

1 氯胺酮在PTSD中的臨床應用

近年來發現氯胺酮具有快速、高效的抗抑郁作用后，學者們開始研究氯胺酮在臨床上治療PTSD的作用。Feder等[9]對慢性PTSD患者進行了一項雙盲隨機對照試驗，結果表明，與咪達唑侖相比，輸注低劑量氯胺酮(0.5 mg/kg)的患者24 h后PTSD的癥狀顯著減少，氯胺酮耐受性良好，且無臨床上明顯的持續性分離癥狀。Ross等[10]的研究提示了高劑量氯胺酮治療過程中所產生的致幻作用可能是其產生抗PTSD作用的關鍵因素，研究中PTSD的患者在應用6次每次為時1 h的高劑量氯胺酮(1 mg/kg)輸注后，90%的參與者PTSD癥狀核查量表(PTSD/PCL-5)評分較使用之前明顯下降，僅3例參與者(10%)認為PTSD的癥狀增加(其中有2例患者自述抑郁癥狀改善)，但長期高劑量氯胺酮治療的有效性及潛在的成癮性尚不清楚，仍需更大規模的研究。Keizer等[11]的研究發現患有PTSD合并神經病理性疼痛的患者接受氯胺酮聯合心理治療后，患者的PTSD癥狀獲得了較大的緩解，這項研究提示在使用氯胺酮改善神經可塑性的關鍵時期聯合以心理療法能夠更為高效的治療PTSD[12]。但目前在PTSD患者中氯胺酮聯合心理治療的前瞻性隨機對照試驗仍較少，未來仍需大量的臨床試驗來研究單獨應用氯胺酮治療與接受多模式治療的患者之間長期療效的差別，以及不同伴隨癥狀的PTSD患者(如是否伴有慢性疼痛或抑郁)是否有不同的療效。未來研究方向還可從多種給藥方式，不同的給藥時間來研究氯胺酮對治療PTSD療效的影響。

2 氯胺酮抗PTSD的作用機制

2.1 氯胺酮與谷氨酸能受體的相互作用

2.1.1 氯胺酮對NMDA受體的拮抗作用NMDA 受體是重要的谷氨酸受體，由 GluN1、GluN2A、GluN2B、GluN2C、GluN2D、GluN3A 和GluN3B受體亞型組成[13]。NMDA受體的高活性是發生PTSD的一個危險因素，過度刺激NMDA受體可通過過度動員胞內游離Ca2+增加闖入性記憶的形成[14]。Asim等[15]的研究發現亞麻醉劑量的氯胺酮可逆轉小鼠恐懼記憶泛化后顯著增加的GluN2B的表達，而增加的GluN2A則不能被逆轉。而將GluN2B拮抗劑注入邊緣前額葉皮層(inferior-limbic prefrontal cortex，IL-PFC)后可改善恐懼記憶的泛化，而注入基底外側杏仁核(basolateral amygdala，BLA)時，則不能。Akashi等[16]的實驗也發現盡管NMDAR亞基仍然存在，但GluN2B亞型的缺失導致NMDAR介導的突觸電流和突觸長時程增強幾乎完全喪失。結果表明GluN2B 亞基在恐懼記憶遠期泛化以及NMDAR通道功能、突觸后大分子復合物的調控中起著不可或缺的作用，是氯胺酮發揮抗創傷后應激作用的靶標之一，且具有腦區特異性[15]。

2.1.2 氯胺酮對AMPA 受體的激活作用α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA)受體也是一種興奮性谷氨酸受體。氯胺酮可通過激活AMPA受體促進恐懼記憶消退。Girgenti等[17]的研究發現大鼠使用選擇性AMPA受體阻滯劑能部分阻斷氯胺酮所促進的恐懼記憶消退作用。結果表明氯胺酮促進恐懼記憶消退的作用與AMPA受體有關。AMPA受體還可通過改變突觸可塑性來影響恐懼記憶的消退。在正常情況下，刺激突觸前神經元釋放谷氨酸，可導致突觸后谷氨酸AMPA受體的激活和去極化，從而導致多條細胞內通路的激活，包括腦源性神經營養因子-酪氨酸激酶受體B信號通路和雷帕霉素靶蛋白信號通路，而這些通路對突觸可塑性的調節至關重要[18]。

2.2 氯胺酮激活mTOR信號通路雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin, mTOR)是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與幾種蛋白質結合形成兩種不同的復合物: 雷帕霉素靶蛋白復合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)和mTORC2。細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)是mTOR信號通路的上游調節劑。mTOR調控的信號通路可調節中樞神經系統的生理功能，如神經元發育、突觸可塑性、記憶儲存和認知功能[19]。氯胺酮通過mTORC1信號通路增加內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)內第五層錐體神經元中突觸的數量和功能[20]，進而增強mPFC與控制恐懼條件反射和消退相關的目標區域(如杏仁核)的突觸連接[21]。Girgenti等[17]研究發現大鼠注射氯胺酮后激活了mPFC中依賴的mTORC1的信號通路，增加了mPFC中的p-ERK，增加了其恐懼記憶消退的能力，該作用可因選擇性mTOR抑制劑雷帕霉素注入mPFC所完全阻斷。Zhang等[22]的研究還發現輸注氯胺酮可劑量依賴性和腦區特異性改變mTOR信號通路相關的蛋白質。

2.3 BDNF及TrkB在氯胺酮抗PTSD中的作用腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)屬于神經營養因子家族，是突觸傳遞過程中一種重要的蛋白質。BDNF主要通過與其酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)結合發揮其生理作用[23-24]。TrkB與BDNF結合后，TrkB發生二聚化及自磷酸化，這些翻譯后修飾進一步啟動了其他酪氨酸殘基的磷酸化，引發了復雜的細胞內信號級聯反應[25]。Asim等[15]研究發現往BLA或IL-PFC中注射TrkB的拮抗劑可阻斷氯胺酮對恐懼泛化的影響。氯胺酮發揮作用可能是通過提高BDNF水平，增強CREB信號傳遞，促進突觸生長和神經發生來增加突觸連通性[18]。Ju等[26]研究表明，長期的氯胺酮治療結合恐懼消退訓練增加了BDNF mRNA的表達，消退過程中BDNF基因的CpG島位點甲基化可能是介導恐懼消除過程中內側前額葉皮層和海馬中BDNF基因表達的一種機制。Hou等[27]的研究發現單次注射氯胺酮(15 mg/kg)能顯著抑制改良單次延長應激(single prolonged stress and foot shock，SPS&S)誘導的PTSD大鼠的癥狀，并逆轉mPFC中BDNF蛋白水平的降低和超極化激活的環核苷酸門控陽離子通道1(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 1，HCN1)蛋白水平的升高，提示SPS&S動物mPFC中BDNF的表達可能是通過調節HCN1的表達而發揮作用的。

2.4 氯胺酮抑制NOS的產生發揮抗PTSD作用一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)有三種亞型，神經型一氧化氮合酶(neurons nitric oxide synthase,nNOS)，內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)，損傷后表達的誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)。應激情況下，鄰近星形膠質細胞在iNOS作用下中持續產生一氧化氮(nitric oxide, NO)，過度釋放的NO可轉變為過氧亞硝酸鹽，最終可導致局部神經元損傷和海馬萎縮[28]。抑制iNOS可改善應激導致海馬中異常的長時程增強以及小鼠異常行為和和記憶缺陷[29]。NMDA受體-NOS-NO信號通路也與PTSD的發生密切相關，谷氨酸能神經元作用于NMDA受體后引起Ca2+內流，在鈣調蛋白幫助下，激活nNOS，促進NO產生。nNOS參與PTSD改變的過程，如情緒反應、記憶形成和認知表現[30-31]。周文文[32]研究中對單次短暫電擊后的小鼠連續應用小劑量氯胺酮后，逆轉了其在電擊下延長的僵直反應時間以及海馬中顯著增高的iNOS、nNOS，也提示NMDA-NOS-NO通路可能為其抗PTSD的重要機制之一。

2.5 氯胺酮改變突觸可塑性突觸可塑性是指神經細胞間的突觸連接強度可調節的特性，主要包括短期突觸可塑性與長期突觸可塑性。短期突觸可塑性主要包括突觸的易化，抑制和增強。長期突觸可塑性主要表現形式為長時程增強(long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(long-term depression,LTD)[33]。氯胺酮可通過快速增強突觸連接和快速增加皮層淺層錐體神經元頂端樹突的樹突棘來發揮作用，從而逆轉應激的影響[20]。Wei等[34]一項研究中，在恐懼消退實驗前2 h對小鼠腹腔注射了10 mg/kg的氯胺酮，與等滲鹽水對照組相比，氯胺酮組促進了小鼠恐懼記憶的消退，并逆轉了在恐懼消退第3天和第4天誘導的增加的LTP，對第1天和第2天突觸誘導的LTP無影響，結果表明氯胺酮可能是通過突觸前介導的突觸可塑性改變從而促進恐懼記憶的消退來發揮的抗PTSD作用。

2.6 氯胺酮對多巴胺能神經系統的激活多巴胺能系統功能障礙可能在PTSD的發病中起著關鍵作用[35]。多巴胺能系統的變化改變了應激狀態時的行為反應。左旋多巴誘導的多巴胺能活動的爆發通過增加自發的腹內側前額葉皮質的激活來增加消退記憶的鞏固[36]。氯胺酮可增強人和嚙齒類動物的多巴胺能神經傳遞，其對多巴胺能神經元的激活依賴于功能完整的多巴胺D3受體[37]。中腦腹側被蓋區內的多巴胺能神經元同時表達NMDA受體和AMPA受體，這些神經元從許多皮層(如海馬和前額葉)和皮質下(如背外側被蓋區、終紋床核和上丘)接受直接的谷氨酸能輸入[38]，氯胺酮對多巴胺能系統產生的作用可能是由于體內多巴胺能神經傳遞的間接影響。總體而言，氯胺酮抗PTSD作用與多巴胺能系統的關系還不太明確，仍需要進行更多的基礎和臨床研究。

3 氯胺酮的安全性評估

氯胺酮治療后的急性不良反應很常見，但大多數不良反應持續時間較短，主要包括焦慮，嗜睡、頭暈、惡心、視覺和知覺改變，以及劑量依賴性的分離效應[39]。雖然氯胺酮的急性精神癥狀通常被認為是不良反應，但從其輔助心理療法的角度來看，其中一些效應被認為具有治療價值。氯胺酮還通過模仿交感神經的作用提高心率和血壓。因此，某些形式的高血壓和嚴重的心血管疾病應被視為禁忌證[40]。總的來說，短期小劑量使用氯胺酮不會對人體造成太大影響[41]。但目前關于氯胺酮長期不良反應風險或其他潛在不良反應，包括認知、泌尿系癥狀或濫用的風險，在隨機對照試驗中很少被評估，其長期應用對人體產生的影響仍需要進一步被評估。

4 結 語

迄今為止，氯胺酮主要以小劑量單次用藥的形式用于PTSD的治療。氯胺酮促進了恐懼記憶的消退，將其與心理治療相結合可能更有助于增強其治療效果。但目前缺乏長期應用氯胺酮治療PTSD的臨床證據，其有效性及安全性有待進一步的研究探討。氯胺酮抗PTSD的作用機制復雜且不完全清楚，未來將進一步研究其作用機制，找到其治療靶點，為下一步臨床治療PTSD提供理論基礎和研究方向，從而更好地將氯胺酮應用于臨床實踐中。